Nuove vie di ricerca per prevenire le comorbilità nei pazienti obesi
Nel lungo elenco degli effetti collaterali dell’obesità si trova anche l’ipogonadismo. È ormai noto da due decenni che questo disturbo riproduttivo, che provoca tassi ridotti di fecondità nelle donne e livelli molto bassi di testosterone negli uomini, si manifesta con obesità patologica. I meccanismi in gioco sono ancora poco conosciuti. Una cosa che sembra sempre più plausibile, tuttavia, è il fatto che l’ipogonadismo indotto dall’obesità potrebbe effettivamente peggiorare la probabilità di comorbilità nei pazienti con obesità. Si tratta di un circolo vizioso che il progetto ReprObesity (Overweight-induced Hypogonadism as major factor for the generation and/or perpetuation of Metabolic Co-morbidities of Obesity: Contribution of Epigenetic Regulatory Mechanisms), intrapreso con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie, approfondisce dal mese di ottobre 2016. Alla scoperta delle conseguenze riproduttive dell’obesità «Mentre le conseguenze “sessuali” dell’ipogonadismo potrebbero essere più tangibili (e di preoccupazione solo per una frazione dei pazienti obesi), le più ampie implicazioni di livelli di steroidi sessuali inadeguatamente bassi per il profilo metabolico dei pazienti rimangono mal definite», afferma Manuel Tena- Sempere, professore di fisiologia all’Università di Cordoba, in Spagna. «Una migliore comprensione dei meccanismi e delle conseguenze dell’ipogonadismo indotto dall’obesità potrebbe aiutarci a ridurre tali comorbilità, ma anche a combattere alcune malattie riproduttive e metaboliche». È tutto nel bacio («kiss») Per ottenere questo risultato, il progetto si è basato su precedenti prove precliniche secondo le quali i neuroni Kiss1, un tipo di neurone presente nell’ipotalamo che esprime il gene Kiss1 a produrre kisspeptine, risultano soppressi in condizioni di obesità. Un tale deficit di kisspeptina, a sua volta, determinerebbe una soppressione centrale dell’asse riproduttivo. «Il lavoro precedente di vari gruppi, incluso il nostro, aveva rivelato che la regolazione dei neuroni Kiss1 coinvolge meccanismi epigenetici in condizioni fisiologiche. Abbiamo quindi deciso di scoprire se i meccanismi epigenetici, che includono non solo cambiamenti nella metilazione del DNA e nell’acetilazione degli istoni ma anche piccoli RNA non codificanti, svolgono un ruolo fisiopatologico nella generazione dell’ipogonadismo indotto dall’obesità», spiega il prof. Tena-Sempere. Le basi molecolari per la regolazione epigenetica/miRNA di Kiss1 in condizioni di obesità non erano mai state studiate prima. Ancora in corso, il progetto ha già aperto nuove strade per la regolazione dell’asse riproduttivo in condizioni fisiologiche e patologiche. Il prof. Tena-Sempere ritiene che i dati preclinici di ReprObesity aiuteranno, a lungo termine, nello sviluppo di strumenti migliori per la gestione delle malattie riproduttive e metaboliche in contesti clinici. «Questa ambiziosa linea di ricerca non è tuttora conclusa e si spera che alcuni dei risultati si concretizzino nei prossimi mesi o anni», osserva il prof. Tena-Sempere. «Quello che posso dirvi è che abbiamo già rivelato nuovi percorsi epigenetici che contribuiscono in modo significativo allo sviluppo dell’ipogonadismo indotto dall’obesità. Ma, fatto più importante, il nostro lavoro va oltre la dimostrazione della rilevanza fisiopatologica dell’ipogonadismo nella malattia metabolica legata all’obesità. Esso illustra anche come questi meccanismi epigenetici potrebbero essere mirati a invertire (parte delle) complicanze metaboliche e cardiovascolari dell’obesità». Uno sguardo al futuro Il team del progetto intende continuare a espandere il proprio lavoro preclinico molecolare e in vivo al fine di identificare le basi molecolari e le implicazioni traslazionali delle scoperte di ReprObesity. «Il nostro obiettivo a lungo termine è quello di definire strategie migliori per aiutare i pazienti obesi e combattere le frequenti comorbilità metaboliche e riproduttive di questa condizione», conclude il prof. Tena-Sempere.
Parole chiave
ReprObesity, obesità, ipogonadismo, disfunzione sessuale, testosterone, comorbilità relative alla fecondità, Kiss1
