De nouvelles pistes de recherche pour prévenir les comorbidités chez les patients obèses
Dans la longue liste des effets secondaires de l’obésité figure l’hypogonadisme. Ce trouble génésique, qui entraîne une baisse des taux de fécondité chez les femmes et de très faibles taux de testostérone chez les hommes, survient en cas d’obésité morbide, a été constaté au cours des vingt dernières années. Les mécanismes en jeu sont toujours méconnus. Toutefois, un fait semble de plus en plus plausible: l’hypogonadisme induit par l’obésité pourrait réellement aggraver le risque de comorbidités chez les patients obèses. Il s’agit d’un cercle vicieux que le projet ReprObesity (Overweight-induced Hypogonadism as major factor for the generation and/or perpetuation of Metabolic Co-morbidities of Obesity: Contribution of Epigenetic Regulatory Mechanisms), entrepris avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie, examine depuis octobre 2016. Découvrir les conséquences de l’obésité sur la reproduction «Alors que les conséquences “sexuelles” de l’hypogonadisme pourraient être plus concrètes (et ne concerner qu’une partie des patients obèses), les répercussions plus larges des niveaux anormalement faibles de stéroïdes sexuels sur le profil métabolique des patients restent mal définies», explique Manuel Tena-Sempere, professeur de physiologie à l’Université de Cordoue, en Espagne. «Mieux comprendre les mécanismes et les conséquences de l’hypogonadisme induit par l’obésité pourrait nous aider à réduire ces comorbidités, mais aussi à lutter contre certains troubles de la reproduction et certaines maladies métaboliques.» Tout se passe dans le Kiss Pour y parvenir, le projet s’est appuyé sur de précédentes données précliniques selon lesquelles les neurones Kiss1 (un type de neurone situé dans l’hypothalamus exprimant le gène Kiss1 pour produire des kisspeptines) sont inhibés en cas d’obésité. Un tel déficit en kisspeptine entraînerait, à son tour, une suppression centrale de l’axe de reproduction. «De précédents travaux réalisés par différents groupes, y compris le nôtre, avaient révélé que la régulation des neurones Kiss1 impliquait des mécanismes épigénétiques dans des conditions physiologiques. Nous avons donc décidé de découvrir si les mécanismes épigénétiques, qui englobent non seulement des modifications dans la méthylation de l’ADN et l’acétylation des histones mais aussi de petits ARN non-codants, jouent un rôle pathophysiologique dans la génération de l’hypogonadisme induit par l’obésité», poursuit le professeur Tena-Sempere. La base moléculaire pour la régulation épigénétique/microARN de Kiss1 dans des cas d’obésité n’avait jamais été étudiée auparavant. Bien qu’il soit toujours en cours, le projet a déjà ouvert de nouvelles voies pour la régulation de l’axe de reproduction dans des conditions physiologiques et pathologiques. Selon le professeur Tena-Sempere, les données précliniques de ReprObesity contribueront, à long terme, au développement de meilleurs outils pour la gestion des troubles génésiques et des maladies métaboliques dans un contexte clinique. «Cet axe de recherche ambitieux est toujours en cours, et certains de ses résultats se matérialiseront peut-être dans les mois ou les années à venir», souligne le professeur Tena-Sempere. «Ce que je peux vous dire, c’est que nous avons déjà divulgué de nouvelles voies épigénétiques qui contribuent considérablement au développement de l’hypogonadisme induit par l’obésité. Plus important, notre travail fait plus que démontrer la pertinence pathophysiologique de l’hypogonadisme dans la maladie métabolique liée à l’obésité. Il illustre également la manière dont ces mécanismes épigénétiques pourraient être ciblés pour inverser (partiellement) les complications métaboliques et cardiovasculaires de l’obésité.» À l’avenir L’équipe du projet entend continuer à étendre ses travaux précliniques moléculaires et in vivo, dans le but d’identifier la base moléculaire et les implications translationnelles des découvertes de ReprObesity. «Notre objectif à long terme consiste à définir de meilleures stratégies pour aider les patients obèses et lutter contre les fréquentes comorbidités liées au métabolisme et à la reproduction de cet état», conclut le professeur Tena-Sempere.
Mots‑clés
ReprObesity, obésité, hypogonadisme, dysfonction sexuelle, testostérone, comorbidités de la fécondité, Kiss1
