Una terapia agnostica mirata alla mutazione per la fibrosi cistica
Gli scienziati di tutta Europa stanno lavorando sodo nel tentativo di consegnare le 200 nuove terapie per malattie rare attese dall’UE prima del 2020. Dire che la FC è una delle maggiori sfide che devono affrontare sarebbe riduttivo: Anche se le mutazioni e il conseguente malfunzionamento della proteina CFTR sono stati da tempo identificati come causa della malattia, il numero di mutazioni possibili, oltre 2 000, significa che gli approcci terapeutici devono essere specifici per la mutazione e possono portare benefici solo ai pazienti che condividono lo stesso difetto funzionale. Vale a dire, a meno che questo settore non sia testimone di un completo cambio di paradigma. I ricercatori finanziati nell’ambito del progetto TAT-CF (Novel therapeutic approaches for the treatment of cystic fibrosis based on small molecule transmembrane anion transporters) hanno cercato di smuovere le acque fin dal 2016. Invece di indagare su nuovi trattamenti specifici per mutazione, essi hanno lavorato su molecole in grado di simulare la funzione della CFTR, permettendo potenzialmente terapie agnostiche mirate alle mutazioni delle quali possono beneficiare tutti i pazienti con FC. «Gli attuali risultati nelle sperimentazioni cliniche per combinazioni di potenziatori e correttori sono molto incoraggianti. Ma il rovescio della medaglia è che questi sviluppi non possono fornire opzioni terapeutiche a tutti i pazienti con FC. In particolare, esistono diverse classi di mutazioni, quali le mutazioni nonsenso, che non producono CFTR. In questo caso, la modulazione farmacologica o il recupero dell’attività della CFTR risulta completamente inefficace», spiega il dott. Roberto Quesada. «Più di 200 composti sono stati valutati dai diversi partner coinvolti nel nostro consorzio», afferma il dott. Quesada, coordinatore del progetto. «Dovevamo trovare il giusto equilibrio tra proprietà molecolari, attività di trasporto e tossicità dei candidati per selezionare i composti guida appropriati per il nostro progetto». I composti sono stati testati su linee cellulari ottenute da pazienti con diverse mutazioni e attraverso l’editing genico. Come sottolinea il dott. Quesada, «questo significa che siamo stati in grado di testarli in cellule e organoidi con difetti funzionali diversi, come pure in modelli in cui l’espressione della CFTR era completamente assente». Utilizzando epitelio sintetico derivato da cellule epiteliali bronchiali primarie umane, il team potrebbe dimostrare che i composti da loro selezionati sono in grado di riportare la funzione dell’epitelio FC a valori normali in termini di riassorbimento e viscosità del muco, due parametri chiave nella fisiopatologia dei pazienti con FC. Inoltre, i composti sono stati testati in combinazione con farmaci approvati per la FC e sono stati osservati effetti additivi, che potrebbero anche essere considerati un approccio promettente per il trattamento di diverse mutazioni. Il prossimo passo per i partner di TAT-CF è la ricerca in vivo per confermare i risultati ottenuti. Per i test su modelli animali rilevanti, il team ha deciso di concentrarsi sulle malattie polmonari come principale causa di morbilità e mortalità dei pazienti con FC. I ricercatori hanno già sviluppato nanoformulazioni idonee per la somministrazione polmonare e hanno condotto studi ADME-Tox in modelli murini. «Ora, dovremmo confermare la loro sicurezza ed efficacia in un modello animale appropriato per la malattia del tratto respiratorio prima di procedere con le sperimentazioni cliniche sugli esseri umani», spiega il dott. Quesada. Nel complesso, la ricerca di TAT-CF apre la strada a nuove terapie che aggirano la funzione della CFTR utilizzando molecole sintetiche. Una richiesta di brevetto è già stata presentata e il consorzio è attualmente alla ricerca di nuove fonti di finanziamento (pubbliche o private).
Parole chiave
TAT-CF, fibrosi cistica, disturbo genetico, proteina CFTR, trattamento
