Un tratamiento para la fibrosis quística independiente de las mutaciones
Científicos de toda Europa están trabajando duramente con el objetivo de ofrecer los doscientos tratamientos nuevos para enfermedades raras que se había fijado como objetivo la Unión Europea para 2020. Decir que la FQ es uno de los principales retos a los que se enfrentan estos científicos sería quedarse corto: si bien hace tiempo que se identificaron las mutaciones y el resultante funcionamiento incorrecto de la proteína CFTR como la causa de la enfermedad, el número de posibles mutaciones (más de 2 000) hace que los enfoques terapéuticos deban ser específicos para la mutación y que solo puedan beneficiarse de ellos los pacientes que compartan el mismo defecto funcional salvo, claro, que este campo experimente un cambio total de paradigma. Un grupo de investigadores con financiación del proyecto TAT-CF (Novel therapeutic approaches for the treatment of cystic fibrosis based on small molecule transmembrane anion transporters) lleva desde 2016 intentando cambiar el planteamiento actual. En lugar de investigar nuevos tratamientos para mutaciones específicas, han estado trabajando con moléculas capaces de imitar la función de la proteína CFTR, lo que podría dar lugar a tratamientos independientes de las mutaciones, de los que podrían beneficiarse todos los pacientes con FQ. «Los resultados actuales de los ensayos clínicos sobre combinaciones de potenciadores y correctores resultan muy alentadores, con el inconveniente de que estos desarrollos no permiten ofrecer opciones terapéuticas para todos los pacientes con FQ. En particular, existen varias clases de mutaciones, como las mutaciones interruptoras, que anulan la capacidad para producir la proteína CFTR. En este caso, la modulación farmacológica o el rescate de la actividad de la CFTR resulta completamente ineficaz», explica el Dr. Roberto Quesada. «Los distintos socios participantes en el consorcio han evaluado más de doscientos compuestos», añade el Dr. Quesada, coordinador del proyecto. «Hemos tenido que encontrar el equilibrio adecuado entre las propiedades moleculares, la actividad de transporte y la toxicidad de los candidatos para seleccionar las moléculas de partida adecuadas para nuestro proyecto». Los compuestos se han evaluado en líneas celulares obtenidas a partir de pacientes con distintas mutaciones y mediante edición genética. Tal y como señala el Dr. Quesada, «esto significa que hemos sido capaces de probarlos en células y organoides con diferentes defectos funcionales así como en modelos en los cuales la expresión de la proteína CFTR estaba completamente ausente». Utilizando epitelio sintético derivado de células epiteliales bronquiales primarias humanas, el equipo pudo demostrar que los compuestos que seleccionaron podían llevar la función epitelial de la FQ a valores normales en cuanto a la reabsorción de fluidos y la viscosidad de la mucosa, dos parámetros clave en la fisiopatología de los pacientes con esta enfermedad. Por otra parte, se analizaron estos compuestos en combinación con fármacos aprobados para la FQ y se observaron efectos aditivos, los cuales también representan un enfoque prometedor para el tratamiento de distintas mutaciones. El siguiente paso para los socios del proyecto TAT-CF será la investigación in vivo encaminada a confirmar los resultados obtenidos. En cuanto a la evaluación en modelos animales pertinentes, el equipo ha decidido centrarse en la enfermedad pulmonar, dado que esta es la principal causa de morbimortalidad en pacientes con FQ. Ya se han desarrollado nanoformulaciones adecuadas para la administración pulmonar y se han llevado a cabo estudios ADME-Tox en modelos con ratones. «Ahora, tenemos que confirmar su seguridad y eficacia en un modelo animal adecuado para la enfermedad de las vías respiratorias antes de pasar a la fase de ensayos clínicos con humanos», explica el Dr. Quesada. En resumidas cuentas, la investigación de TAT-CF allana el camino para la llegada de nuevos tratamientos que imitan la función de la proteína CFTR mediante moléculas sintéticas. Ya se ha presentado una solicitud de patente y actualmente el consorcio está buscando nuevas fuentes (públicas o privadas) de financiación.
Palabras clave
TAT-CF, fibrosis quística, trastorno genético, proteína CFTR, tratamiento
