Nuevos fármacos contra la tuberculosis
Un tercio de la población mundial está infectada por la TB, con millones de casos nuevos y cerca de medio millón de muertes cada año. Los tratamientos actuales contra la TB conllevan la administración de un cóctel de fármacos durante al menos seis meses, que puede prolongarse hasta dos años en infecciones con cepas resistentes a múltiples fármacos de «Mycobacterium tuberculosis», el agente causa de la TB. Formación para abordar los retos planteados por el aumento de la resistencia farmacológica en la TB A pesar de la campaña de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para hacer frente al aumento de la prevalencia de la TB en todo el mundo, el descubrimiento de nuevas dianas celulares y mejores fármacos para aliviar los efectos desoladores de esta enfermedad sigue siendo una prioridad de primer orden. La situación empeora aún más debido a la incidencia de coinfección por el VIH y la aparición de cepas farmacorresistentes de «Mycobacterium tuberculosis». El proyecto financiado con fondos europeos Coopera-TB desarrolló un programa conjunto de investigación académica e industrial para capacitar a cuatro jóvenes investigadores (ESR, early stage researchers) en el descubrimiento de fármacos contra la TB. «Nuestro objetivo era proporcionar a los investigadores noveles una visión global del proceso de descubrimiento de fármacos para que puedan realizar contribuciones de calado en este campo», explicar el profesor Gurdyal Besra, coordinador del proyecto. Nuevas dianas contra «Mycobacterium tuberculosis» Los participantes trabajaron en proyectos de investigación interrelacionados, que se centraron en la optimización de los principales compuestos inhibidores contra DprE1/2 y AspRS, dos nuevas dianas descubiertas en «Mycobacterium tuberculosis». DprE1/2 es una isomerasa esencial necesaria para la biosíntesis de compuestos clave de la pared celular de esta micobacteria, mientras que AspRS es una aspartil ARNt sintetasa fundamental para el proceso de traducción durante la biosíntesis de proteínas en «Mycobacterium tuberculosis». Basándose en el trabajo previo de los equipos científicos que integran el proyecto, los ESR trabajaron en las características biológicas de estas enzimas y en el análisis de las relaciones estructura-actividad. Estos identificaron inhibidores de dichas enzimas a través de un proceso de cribado fenotípico de alto rendimiento de células completas empleando bibliotecas masivas de compuestos contra «Mycobacterium tuberculosis». A partir de las estructuras de las potenciales moléculas candidatas descubiertas gracias a estos cribados, los investigadores desarrollaron moléculas optimizadas con actividades inhibitorias mejoradas contra DprE1. Además, sintetizaron análogos estructurales del inhibidor de DprE2 identificado inicialmente, lo que proporcionó información preliminar sobre el mecanismo de acción de la potencial molécula candidata. «La resolución de un modelo de farmacóforo detallado es fundamental para el éxito de cualquier proceso de descubrimiento de fármacos, ya que ayuda a determinar el modo de acción de nuevos fármacos», recalca el profesor Besra. Empleando el mismo método, los investigadores de Coopera TB desarrollaron una metodología de cribado, que incluía ensayos bioquímicos y ensayos de actividad de células completas, para identificar nuevos inhibidores de AspRS y determinar la concentración mínima inhibitoria. Los resultados preliminares revelaron tres compuestos nuevos con estructuras diferentes, que exhiben una potente actividad antituberculosa, pero que presentan una mala solubilidad. Los investigadores sintetizaron análogos estructurales de estas moléculas para mejorar su solubilidad en agua y aumentar su actividad. Hacia la nueva generación de fármacos contra la TB Los cuatro investigadores noveles de Coopera-TB poseen ahora un conocimiento integral de los procesos de descubrimiento y optimización de fármacos. Gracias a su trabajo en entornos de investigación académica e industrial, se espera que se conviertan en verdaderos promotores de la transferencia de conocimientos y la colaboración futura entre el mundo académico y la industria en Europa. «Es más, estos han identificados nuevos compuestos con una potente actividad antituberculosa, que actúan sobre nuevas dianas. Estos hallazgos están abriendo nuevas oportunidades para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente», concluye el profesor Besra.
Palabras clave
CooperaTB, tuberculosis (TB), «Mycobacterium tuberculosis», DprE1, AspRS, DprE2
