De nouveaux médicaments contre la tuberculose
Un tiers de la population mondiale est infecté par la tuberculose, chaque année comptabilisant des millions de nouveaux cas et près d’un demi-million de décès. Les traitements antituberculeux actuels impliquent l’administration d’un cocktail médicamenteux pendant au moins six mois, pouvant aller jusqu’à deux ans pour les infections à souches de Mycobacterium tuberculosis multirésistantes, l’agent pathogène de la tuberculose (TB). Une formation pour relever les défis posés par une tuberculose de plus en plus résistante aux médicaments Malgré une campagne de l’OMS pour faire face à l’augmentation mondiale de la TB, il existe un besoin urgent pour de nouvelles cibles cellulaires et de meilleurs médicaments visant à atténuer l’impact dévastateur de cette maladie. La co-infection par le VIH et l’émergence de souches de Mycobacterium tuberculosis pharmacorésistantes aggravent encore la situation. L’initiative Coopera-TB, financée par l’UE, a mis en place un programme commun de recherche industrielle et universitaire pour former quatre chercheurs en début de carrière à la découverte de médicaments antituberculeux. «Notre objectif consistait à fournir aux jeunes chercheurs une perspective complète sur le processus de découverte de médicaments, afin qu’ils puissent apporter des contributions significatives sur le terrain», explique le coordinateur du projet, le professeur Gurdyal Besra. De nouvelles cibles contre le Mycobacterium tuberculosis Les stagiaires ont travaillé sur des projets de recherche interconnectés en se concentrant sur l’optimisation des principaux composés inhibiteurs contre deux nouvelles cibles de Mycobacterium tuberculosis, DprE1/2 et AspRS. La DprE1/2 est une isomérase essentielle requise pour la biosynthèse des composants clés de la paroi cellulaire mycobactérienne et l’AspRS est une aspartyl-ARNt synthétase qui occupe une place centrale dans le processus de traduction de la biosynthèse des protéines chez le Mycobacterium tuberculosis. S’appuyant sur les travaux antérieurs des équipes scientifiques, les jeunes chercheurs ont travaillé sur les aspects biologiques de ces enzymes et sur l’analyse des relations structure-activité. Les inhibiteurs de ces enzymes ont été identifiés par une campagne de criblage phénotypique à haut débit sur cellules entières dans de vastes banques de composés contre le Mycobacterium tuberculosis. Guidés par les structures des molécules «hit» émergeant de ces criblages, les chercheurs ont généré des molécules optimisées avec des activités inhibitrices améliorées contre la DprE1. En outre, ils ont synthétisé des analogues structuraux de l’inhibiteur DprE2 initialement identifié, fournissant de premières indications sur le mécanisme d’action de la molécule hit. «L’élucidation d’un modèle pharmacophore détaillé est essentielle au succès de tout processus de découverte de médicaments, car elle contribue à déterminer le mode d’action des nouveaux médicaments», souligne le professeur Besra. Utilisant la même approche, les chercheurs de CooperaTB ont développé une méthodologie de criblage, comprenant des analyses biochimiques et des analyses de l’activité des cellules entières, pour identifier de nouveaux inhibiteurs de l’AspRS et déterminer la concentration inhibitrice minimale. Les premiers résultats ont révélé trois nouveaux composés structurellement distincts présentant une puissante activité antituberculeuse, mais ayant une faible solubilité. Les chercheurs ont synthétisé des analogues structuraux de ces molécules pour améliorer leur solubilité dans l’eau et augmenter leur puissance. Vers la prochaine génération de médicaments antituberculeux Les quatre stagiaires de Coopera-TB ont désormais une connaissance approfondie du processus de découverte et d’optimisation des médicaments. Grâce à leur connaissance des milieux de recherche universitaires et industriels, ils pourront promouvoir efficacement par la suite le transfert de connaissances et la collaboration entre les universités et les industries en Europe. «Plus important encore, ils ont identifié de nouveaux composés antituberculeux puissants qui agissent sur de nouvelles cibles. Ces découvertes ouvrent de nouvelles voies dans le traitement de la TB pharmacorésistante», conclut le professeur Besra.
Mots‑clés
CooperaTB, tuberculose (TB), Mycobacterium tuberculosis, DprE1, AspRS, DprE2
