Nuovi farmaci contro la tubercolosi
Un terzo della popolazione mondiale è infetto dalla TBC, con milioni di nuovi casi e quasi mezzo milione di morti ogni anno. Gli attuali trattamenti per la TBC comportano la somministrazione di un cocktail di farmaci per almeno sei mesi, che può estendersi fino a due anni nel caso di infezioni da ceppi multiresistenti di Mycobacterium tuberculosis, l’agente causale della TBC. Formazione per affrontare le sfide poste da una TBC sempre più resistente ai farmaci Nonostante una campagna dell’OMS per affrontare l’ascesa mondiale della TBC, permane l’urgente necessità di nuovi bersagli cellulari e farmaci migliori per alleviare l’impatto devastante di questa malattia. Ad aggravare la situazione vi è l’incidenza della co-infezione da HIV e l’emergere di ceppi di Mycobacterium tuberculosis resistenti ai farmaci. L’iniziativa Coopera-TB, finanziata dall’UE, ha istituito un programma di ricerca industriale accademico congiunto per formare quattro ricercatori all’inizio della carriera (ESR) nella scoperta di farmaci anti-TBC. «Il nostro scopo era quello di fornire ai giovani ricercatori una prospettiva globale sul processo di scoperta di nuovi farmaci, in modo che potessero poi dare un contributo significativo nel settore», spiega il coordinatore del progetto, il prof. Gurdyal Besra. Nuovi bersagli contro il Mycobacterium tuberculosis I tirocinanti hanno lavorato su progetti di ricerca interconnessi, concentrandosi sull’ottimizzazione di composti guida inibitori contro due nuovi bersagli del Mycobacterium tuberculosis, DprE1/2 e AspRS. DprE1/2 è una isomerasi essenziale richiesta per la biosintesi dei componenti chiave della parete cellulare micobatterica, mentre AspRS è una aspartil tRNA sintetasi essenziale per il processo di traduzione della biosintesi delle proteine nel Mycobacterium tuberculosis. Sulla scia di precedenti lavori dei gruppi scientifici, gli ESR hanno lavorato sugli aspetti biologici di questi enzimi e sull’analisi delle relazioni struttura-attività. Gli inibitori contro questi enzimi sono stati identificati da una campagna di screening fenotipico ad alto rendimento a cellule intere di numerose librerie di composti in confronto a Mycobacterium tuberculosis. Guidati dalle strutture delle molecole «capostipite» emerse da tali schermi, gli scienziati hanno generato molecole ottimizzate con attività inibitorie migliorate contro DprE1. Inoltre, hanno sintetizzato analoghi strutturali dell’inibitore DprE2 inizialmente identificato, fornendo alcune prime indicazioni sul meccanismo d’azione della molecola «capostipite». «La delucidazione di un modello farmacoforico dettagliato è fondamentale per il successo di qualsiasi processo di scoperta di un nuovo farmaco, poiché contribuisce a determinare la modalità di azione dei nuovi farmaci», sottolinea il prof. Besra. Utilizzando lo stesso approccio, i ricercatori di CooperaTB hanno sviluppato una metodologia di screening, che comprendeva analisi biochimiche e test di attività a cellule intere, per identificare nuovi inibitori di AspRS e determinare la minima concentrazione inibitoria. I primi risultati hanno scoperto tre composti nuovi e strutturalmente distinti, che mostrano una potente attività anti-TBC ma sono caratterizzati da scarsa solubilità. I ricercatori hanno sintetizzato analoghi strutturali di queste molecole per migliorare la loro solubilità in acqua e aumentare la loro potenza. Verso la prossima generazione di farmaci per la TBC I quattro tirocinanti di Coopera-TB hanno oggi una conoscenza approfondita del processo di scoperta e ottimizzazione di nuovi farmaci. Attraverso la loro esposizione ad ambienti di ricerca sia accademica che industriale, si prevede che possano diventare efficaci sostenitori del futuro trasferimento di conoscenze e collaborazione tra mondo accademico e industria in Europa. «E cosa più importante, hanno identificato nuovi potenti composti anti-TBC, che agiscono su nuovi bersagli. Queste scoperte stanno aprendo nuove strade nel trattamento della TBC resistente ai farmaci», conclude il prof. Besra.
Parole chiave
CooperaTB, tubercolosi (TBC), Mycobacterium tuberculosis, DprE1, AspRS, DprE2
