Surveiller l'activité moléculaire des produits naturels, et en concevoir de nouvelles versions
Les chimistes désignent parfois les composés et substances produits par les organismes vivants sous le nom de produits naturels (PN). La compréhension de la manière dont ces PN sont produits de manière organique permet leur manipulation et leur modification par biosynthèse. Ces processus sont essentiels dans le domaine médical, car ils jouent un rôle clé pour le développement de produits pharmaceutiques. C-XAQ avait pour objectif de faire progresser cette compréhension, en se concentrant en particulier sur l'utilisation d'halogènes comme marqueur au sein de ces molécules. Les chercheurs ont montré que l'introduction d'un halogène peut être réalisé en manipulant l'assemblage naturel de ces molécules. Une fois introduit, l'halogène agit comme un levier réactif qui peut être modifié. En utilisant de nouvelles procédures de couplage croisé douces, aqueuses et sélectives, l'équipe a pu diversifier de manière sélective les molécules organiques en permettant un accès rapide à un ensemble divers de PN qui n'existent pas dans la nature. Établir les conditions optimales pour la modification Le tryptophane est un acide aminé essentiel pour la biosynthèse des protéines dans les organismes, nécessaire pour soutenir la vie. Comme il est également impliqué dans de nombreux PN importants d'un point de vue médical, l'hypothèse a été émise que la manipulation du repliement des protéines, des processus de fluorescence et de bioactivité pourraient donner des informations importantes à des fins médicales. Cependant, s'il y a eu des études poussées sur d'autres acides aminés, le travail du groupe Goss qui a abouti au projet C-XAQ, il n'y avait pas eu d'études comparables sur le tryptophane. L'équipe du projet C-XAQ a développé une chimie qui permet le remplacement de C-X (marqueur carbone halogéné) avec une série diverse de chimies alternatives. Cela a été effectué sur X-tryptophane ainsi que sur un antibiotique halogéné «n'existant pas dans la nature», fabriqué à partir de bactéries. Comme l'explique la coordinatrice du projet, Dr Rebecca Goss: « Ce genre de contrôle nous permet d'intercepter, marquer et modifier des molécules bioactives dès qu'elles ont produit par les cellules et devrait permettre de contrôler les composés et, finalement, d'en moduler les propriétés biologiques». De plus, pour mieux comprendre le potentiel de l'antibiotique, le docteur Cristina Pubill-Ulldemolins, qui bénéficie d'une bourse de recherche Marie Curie, a entrepris d'étudier, avec des membres de l'équipe ERC de Goss, d'étudier l'impact de l'eau et de l'air sur le cycle catalytique, puis évalué l'effet sur le milieu de culture bactérienne. L'équipe a également étudié la toxicité des catalyseurs et des réactifs sur les cellules bactériennes fabriquées, ce qui signifie qu'ils ont pu optimiser les conditions de la catalyse et un nouveau milieu de culture bactérienne a été développé pour promouvoir la production antibiotique sans compromettre la catalyse. Selon Dr Goss, il s'agissait de la partie la plus délicate du projet. Elle fait ainsi remarquer: «Nous avons dû développer des conditions de milieu compatibles avec des cellules vivantes ainsi que la chimie adaptée. Nous avons découvert la méthodologie optimale qui permet la culture des microorganismes, la production de produits naturels halogénés sans compromettre l'efficacité de la chimie par couplage croisé de Suzuki Miyaura.» L'équipe a observé que les ingrédients communément utilisés dans les milieux de culture bactérienne comme le glucose, les acides aminés et même le glycérol, avaient des effets négatifs sur le résultat de la chimie par couplage croisé. Ils ont innové en remplaçant les composants conventionnels par des alternatives qui pourraient soutenir le développement des organismes sans compromettre l'activité catalytique, par exemple en utilisant des sels de nitrate comme source d'azote. Des bénéfices pour la R&D en médicaments thérapeutiques Les procédures chimiques affinées par le projet C-XAQ ont permis la modification de PN sensibles. La possibilité de faire cela dans un système vivant garantit le remplacement des molécules (flux métabolique) dans le système, ce qui ouvre la possibilité d'une génération continue de produits naturels, auxquels il est possible d'ajouter toute modification thérapeutique nécessaire. Les chercheurs continuent d'explorer cette méthodologie pour effectuer un suivi des molécules bioactives dans les systèmes vivants. Cependant, après avoir développé des procédés chimiques de modulation des halotryptophanes, ils étendent actuellement leurs recherches pour améliorer la bioactivité et la biodisponibilité des produits naturels présentant un potentiel pharmaceutique. L'équipe essaye également de concevoir la forme réelle de peptides intéressants d'un point de vue médical, afin d'optimiser leur potentiel bioactif comme thérapies innovantes.
Mots‑clés
C-XAQ, biosynthétique, chimie, analogue, molécules, produits naturels, composés halogénés, bioactif, couplage croisé
