Tracciare l’attività molecolare dei prodotti naturali, progettando al contempo nuove versioni
A volte, i chimici si riferiscono ai composti e alle sostanze derivanti da organismi viventi con la denominazione di prodotti naturali (Natural Product, NP). La comprensione del modo con cui tali NP si producano organicamente consente di procedere alla loro manipolazione e modificazione biosintetica. Tali processi sono essenziali per il progresso medico, poiché sono fondamentali per lo sviluppo farmaceutico. C-XAQ si è proposto di contribuire a tali attività, dedicandosi in particolare all’impiego di alogeni quali identificatori all’interno di tali molecole. I ricercatori hanno dimostrato che si può introdurre davvero un alogeno manipolando l’assemblaggio naturale di tali molecole. Dopo l’introduzione, l’alogeno agisce come chiave reattiva modificabile. Adottando nuove procedure chimiche delicate e selettive di accoppiamento incrociato, il team è riuscito a diversificare selettivamente molecole organiche, riuscendo ad accedere rapidamente a una serie diversificate di NP inediti in natura. La formulazione delle condizioni ottimali per la modificazione Il triptofano è un aminoacido di importanza critica per la biosintesi delle proteine negli organismi, indispensabile per la vita. Poiché è anche implicato in molti NP clinicamente importanti, si è pensato che la manipolazione dei suoi processi di ripiegamento della proteina, fluorescenza e bioattività avrebbero potuto fornire conoscenze approfondite significative per la scienza medica. Nonostante vasti studi effettuati su altri aminoacidi aromatici, non risultano studi comparabili sul triptofano prima del lavoro del Goss group, da cui è derivato il progetto C-XAQ. Il team del progetto C-XAQ ha sviluppato una chimica che consente la sostituzione di C-X (identificatore carbonio-alogeno) con una serie diversificata di strutture chimiche alternative. Tale operazione è stata effettuata sull’X-triptofano ed anche su un antibiotico alogenato “inedito per la natura”, ingegnerizzato da batteri. Come spiega la coordinatrice del progetto, la dott.ssa Rebecca Goss, “Questo tipo di controllo ci consente di intercettare, etichettare e modificare molecole bioattive appena vengono prodotte dalle cellule; potrebbe consentire di seguire il composto e, in definitiva, di modulare le proprietà biologiche.” Inoltre, per capire meglio le potenzialità dell’antibiotico, la dott.ssa Cristina Pubill-Ulldemolins (ricercatrice borsista Marie Curie), insieme a componenti del team ERC di Goss, ha indagato sugli effetti di acqua e aria sul ciclo catalitico, valutando poi gli effetti sul mezzo di crescita dei batteri. Il team ha anche studiato l’effetto di tossicità dei catalizzatori e dei reagenti sulle cellule batteriche ingegnerizzate; in pratica è riuscito a ottimizzare le condizioni catalitiche. È stato inoltre sviluppato un nuovo mezzo di crescita batterico al fine di favorire la produzione antibiotica senza pregiudicare la catalisi. Secondo la dott.ssa Goss, si è trattato della parte più impegnativa del progetto. La dottoressa ricorda che “Ha richiesto che sviluppassimo condizioni del mezzo compatibili con cellule viventi ed anche con una chimica idonea. Siamo giunti a una metodologia ottimale che supportava la crescita dei microorganismi, la produzione di prodotti naturali alogenati, senza compromettere l’efficienza della chimica di accoppiamento incrociato di Suzuki Miyaura.” Il team ha scoperto come ingredienti comunemente utilizzati nel mezzo di crescita batterico, come il glucosio, gli aminoacidi e perfino il glicerolo, incidessero negativamente sull’esito della chimica dell’accoppiamento incrociato. Ha innovato sostituendo componenti convenzionali con alternative in grado di sostenere la crescita di organismi senza pregiudicare l’attività catalitica, servendosi ad esempio di sali di nitrato come fonte di azoto. A beneficio della ricerca e dello sviluppo di farmaci terapeutici Le procedure chimiche messe a punto da C-XAQ hanno consentito di modificare NP sensibili. La capacità di operare in tal modo in un sistema vivente garantisce il ciclo di rinnovo delle molecole (flusso metabolico) attraverso il sistema, mantenendo in tal modo la promessa di una continua generazione di prodotti naturali, a cui possano essere apportate le eventuale modificazioni terapeutiche necessarie. I ricercatori stanno proseguendo nello studio di questa metodologia per tracciare molecole bioattive all’interno di sistemi viventi. Tuttavia, avendo sviluppato chimiche per la modulazione di alotriptofani, attualmente stanno estendendo le ricerche tendenti a migliorare la bioattività e la biodisponibilità di prodotti naturali dotati di potenzialità farmaceutiche. Il team sta anche tentando di ingegnerizzare la forma effettiva di peptidi clinicamente rilevanti, per ottimizzarne le potenzialità di bioattività in funzione nuova terapeutica.
Parole chiave
C-XAQ, biosintetico, chimica, analogo, molecole Prodotti naturali, composti alogenati, bioattivo, accoppiamento incrociato
