Verfolgung der molekularen Aktivität von Biomolekülen und gleichzeitige Entwicklung neuer Versionen
Manchmal beziehen sich Chemiker auf Verbindungen und Substanzen, die von lebenden Organismen als Biomoleküle, auch Naturstoffe (natural products, NP) genannt, produziert werden. Zu verstehen, wie diese NP organisch produziert werden, ermöglicht ihre biosynthetische Manipulation und Modifikation. Diese Prozesse sind für den medizinischen Fortschritt entscheidend, da sie der Schlüssel für die pharmazeutische Entwicklung sind. C-XAQ hat sich vorgenommen, einen Beitrag zu diesen Bemühungen zu leisten und sich dabei insbesondere auf die Verwendung von Halogenen als Marker in diesen Molekülen zu konzentrieren. Die Forscher haben gezeigt, dass die Einschleusung eines Halogens durch Manipulation der natürlichen Anordnung dieser Moleküle erreicht werden kann. Einmal eingeschleust, fungiert das Halogen als reaktiver Griff, der modifiziert werden kann. Mit neuen, milden, wässrigen und selektiven chemischen Kreuzkupplungsverfahren gelang es dem Team, selektiv organische Moleküle zu diversifizieren, wodurch ein schneller Zugang zu einer Vielzahl von Biomolekülen ermöglicht wird. Entwurf der optimalen Bedingungen für Änderungen Tryptophan ist eine Aminosäure, die für die Biosynthese von Proteinen in Organismen entscheidend ist, um Leben zu erhalten. Da es auch an vielen medizinisch wichtigen Biomolekülen involviert ist, wurde angenommen, dass die Manipulation seiner Proteinfaltung, Fluoreszenz und Bioaktivitätsprozesse signifikante Einblicke für die medizinische Wissenschaft liefern könnte. Während es jedoch bis zu den Arbeiten der Goss-Gruppe umfangreiche Studien anderer aromatischer Aminosäuren gab, die zum C-XAQ-Projekt führten, gab es keine vergleichbaren Studien zu Tryptophan. Das C-XAQ-Projektteam entwickelte eine Chemie, die den Ersatz eines C-X (Kohlenstoffhalogen-Tags) durch eine Reihe verschiedener chemischer Alternativen ermöglicht. Dies wurde sowohl mit X-Tryptophan als auch mit einem „in der Natur neuen“ halogenierten Antibiotikum, das aus Bakterien hergestellt wurde, durchgeführt. Projektkoordinatorin Dr. Rebecca Goss erklärt: „Diese Art von Kontrolle ermöglicht es uns, bioaktive Moleküle abzufangen, zu markieren und zu modifizieren, sobald sie von den Zellen produziert werden, und sie verfügt über das Potenzial, die Verfolgung von Verbindungen und schließlich die Modulation biologischer Eigenschaften zu ermöglichen. “Um das Potenzial des Antibiotikums besser zu verstehen, untersuchte die Stipendiatin eines Marie Curie Fellowships, Dr. Cristina Pubill-Ulldemolins, zusammen mit Mitgliedern des ERC-Teams von Goss den Einfluss von Wasser und Luft auf den Katalysezyklus und bewertete anschließend die Wirkung auf die Wachstumsmedien der Bakterien. Das Team untersuchte auch den Toxizitätseffekt von Katalysatoren und Reagenzien für die gentechnisch veränderten Bakterienzellen, wodurch sie in der Lage waren, die katalytischen Bedingungen zu optimieren. Es wurden neue Medien für das Bakterienwachstum entwickelt, um die Antibiotikaproduktion zu fördern, ohne die Katalyse zu beeinträchtigen. Laut Dr. Goss war dies der schwierigste Teil des Projekts. Sie erinnert sich: „Wir mussten Medienumgebungen entwickeln, die mit lebenden Zellen und einer geeigneten Chemie kompatibel sind. Wir haben die optimale Methodik gefunden, die das Wachstum der Mikroorganismen unterstützt, die Produktion von halogenierten Biomolekülen, ohne die Effizienz der Suzuki-Miyaura-Reaktion zu beeinträchtigen. “Das Team fand heraus, dass Inhaltsstoffe, die üblicherweise in bakteriellen Wachstumsmedien wie Glukose, Aminosäuren und sogar Glycerin verwendet werden, das Ergebnis der Kreuzkupplung negativ beeinflussen. Sie entwickelten Innovationen, indem sie herkömmliche Komponenten durch Alternativen ersetzen, die das Wachstum von Organismen aufrechterhalten können, ohne jedoch die katalytische Aktivität zu beeinträchtigen, beispielsweise bei der Verwendung von Nitratsalzen als Stickstoffquelle. Förderung therapeutischer Arzneimittelforschung und -entwicklung Die von C-XAQ fein abgestimmten chemischen Verfahren, haben die Modifikation empfindlicher Biomoleküle ermöglicht. Wenn man dies in einem lebenden System machen kann, wird die Umschlagsgeschwindigkeit von Molekülen (Stoffwechselrate) durch das System sichergestellt. Dies verspricht eine kontinuierliche Generierung von Biomolekülen, denen jede notwendige therapeutische Modifikation beigefügt werden kann. Die Forscher erkunden auch weiterhin diese Methodik, um bioaktive Moleküle in lebenden Systemen zu verfolgen. Nachdem sie jedoch Stoffe zur Modulation von Halotryptophanen entwickelt haben, erweitern sie derzeit ihre Forschung, um die Bioaktivität und Bioverfügbarkeit von Biomolekülen mit pharmazeutischem Potenzial zu verbessern. Das Team versucht auch, die tatsächliche Form von medizinisch relevanten Peptiden zu konstruieren, um ihr Bioaktivitätspotential als neuartige Therapeutika zu optimieren.
Schlüsselbegriffe
C-XAQ, Biosynthese, Chemie, Analog, Moleküle, Biomolekül, halogenierte Verbindungen, bioaktiv, Kreuzkupplung
