La comprensione del ruolo svolto dai microambienti nella metastasi potrebbe portare a un miglior trattamento del cancro
Ogni anno, a livello globale, si registrano oltre un milione e mezzo di nuovi casi di carcinoma mammario, che rappresenta quindi la forma più frequente di diagnosi di cancro tra le donne. La maggior parte dei 500 000 decessi associati al carcinoma mammario dipende da metastasi, nella quale cellule maligne si diffondono in una serie di organi distanti (siti frequenti sono le ossa e i polmoni), generando un tumore secondario. Poiché attualmente la metastasi è incurabile, è urgente la necessità di innovazioni che portino a un trattamento efficace. Il progetto BONEMETTNC ha concentrato le sue ricerche sulla proteina della matrice extracellulare tenascina-C (TNC) e sul suo ruolo nella metastasi del carcinoma mammario. BONEMETTNC ha identificato recettori superficiali che mediano la funzione della TNC nella progressione metastatica e ha dimostrato che, in modelli murini, la TNC favorisce anche la resistenza alla chemioterapia. L’importanza della nicchia metastatica Sono sempre più numerose le prove che indicano come la metastasi dipenda dalle interazioni dinamiche tra le cellule carcinomatose e il microambiente in organi secondari, piuttosto che essere il risultato delle sole proprietà delle cellule carcinomatose. Per poter metastatizzare, le cellule carcinomatose disseminate devono adattarsi e manipolare microambienti spesso inospitali di organi secondari. Questa interazione crea una “nicchia metastatica”, mantenendo in salute le cellule carcinomatose e consentendo la crescita metastatica. Per spiegare come sia importante comprendere questa dinamica, il coordinatore del progetto, il dott. Thordur Oskarsson sottolinea: “La maggior parte delle proprietà delle cellule carcinomatose dipende da un particolare contesto molecolare, che può essere generato dal microambiente costituito ad esempio dalla nicchia. Pertanto, nella lotta contro la metastasi, è importante prendere di mira sia le cellule carcinomatose sia la nicchia”. È ampiamente accettata l’influenza delle proprietà delle cellule staminali sulla progressione del cancro e sulla metastasi. I componenti del progetto BONEMETTNC avevano già individuato nella proteina della matrice extracellulare tenascina-C (TNC) una componente essenziale della nicchia metastatica del carcinoma mammario, dimostrando che, nei modelli murini, la TNC è indispensabile per la colonizzazione metastatica del polmone e dell’osso. BONEMETTNC ha fornito al team l’opportunità di cercare di capire più a fondo come la TNC potrebbe svolgere un ruolo nella regolazione delle caratteristiche di cellule staminali, di cui è probabile la rilevanza nell’insorgenza del tumore, in particolare in siti distanti. Per indagare sull’output della trasduzione del segnale e della trascrizione mediato da TNC all’interno della nicchia metastatica, il team si è avvalso di tecniche di modellizzazione, la quale ha consentito loro anche di analizzare potenziali recettori superficiali, a cui la TNC potrebbe legarsi per promuovere la trasduzione del segnale. La modellizzazione ha raffigurato sistemi di coltura 3D di cellule carcinomatose primarie, interferenza dell’RNA, screening trascrittomici, modelli murini genetici e xenotrapiantati di progressione del cancro e di metastasi. Come spiega il dott. Oskarsson: “La struttura tridimensionale di tali sfere di tumore in coltura è particolarmente importante quando si studiano le proteine dell’ECM. Le proteine vengono secrete nello spazio intracellulare all’interno delle sfere, fornendo un contesto fisiologico più pertinente, rispetto alle colture monostrato. Si aggiunga che tali colture forniscono un arricchimento per le proprietà delle cellule staminali in cellule carcinomatose, rendendo il saggio interessante per lo studio di interazioni molecolari che regolano tali attributi. Infine, le sfere tumorali possono risultare particolarmente opportune per lo studio della TNC e altre proteine della matrice cellulare, dato che molte proteine rientranti in questo gruppo sono state collegate alla regolazione delle cellule staminali e sono indotte in misura elevata in sfere.” L’ECM come origine di bersagli nella lotta contro il carcinoma mammario Una delle maggiori scoperte del progetto è stata l’identificazione del ruolo della TNC nella resistenza alla chemioterapia. Attualmente, si sa poco sul ruolo delle proteine dell’ECM nella resistenza alla terapia. Tuttavia, questo gruppo di proteine potrebbe essere una fonte importante di bersagli di farmaci contro il cancro e, di conseguenza, merita una sempre maggiore attenzione. Guardando al futuro, come proposto dal dott. Oskarsson: “Il lavoro continuo del progetto caratterizzerà ulteriormente il ruolo dei recettori TNC nella resistenza alla terapia. Ci interessa anche osservare più esattamente la sovrapposizione tra i meccanismi indotti da TNC nel carcinoma mammario e i meccanismi molecolari che promuovono l’attivazione delle cellule staminali mammarie normali.”
Parole chiave
BONEMETTNC, matrice extracellulare, metastasi, carcinoma mammario, cellule maligne, microambienti, proteina tenascina-C, regolazione delle cellule staminali, tumori, carcinoma del polmone, cancro osseo, interferenza dell’RNA, screening trascrittomici, chemioterapia, bersagli di farmaci
