Más información sobre el microentorno en la metástasis para lograr tratamientos antineoplásicos más eficaces
Cada año aparecen más de 1,5 millones de casos nuevos de cáncer de mama en todo el mundo, lo que lo convierte en el cáncer más frecuente entre las mujeres. La mayoría de las quinientas mil muertes por esta enfermedad se debe a la aparición de metástasis, es decir, la diseminación de células neoplásicas a órganos lejanos. Los órganos afectados con mayor frecuencia son los pulmones y los huesos, donde se genera un tumor secundario. Dado que en la actualidad no se dispone de una cura para la metástasis, existe una necesidad imperiosa de diseñar tratamientos novedosos. El equipo del proyecto BONEMETTNC, financiado con fondos europeos, se centró en el estudio de la proteína de la matriz llamada tenascina C (TNC) y su papel en la metástasis del cáncer de mama. En esta investigación se identificaron receptores de superficie que mediaban la actividad de la TNC en la progresión de la metástasis y se demostró que esta proteína favorece también la aparición de resistencia a la quimioterapia en modelos de ratón. La importancia del nicho metastásico Los datos disponibles indican que la metástasis depende de las interacciones dinámicas entre las células cancerosas y el microentorno de órganos secundarios, en lugar de basarse únicamente en las propiedades de estas células. Para que las células cancerosas causen metástasis deben adaptarse a, y modificar, el microentrono a menudo inhóspito de los órganos secundarios. Esta interacción genera un «nicho metastásico» que conserva la salud de la célula cancerosa y favorece el crecimiento de la metástasis. El coordinador del proyecto, Thordur Oskarsson, explica la importancia de esta dinámica: «La mayoría de las propiedades de las células cancerosas dependen de un contexto molecular determinado que puede generarse mediante el microentorno, como es el caso del nicho. Por consiguiente, durante la metástasis, resulta esencial atacar tanto a las células cancerosas como al nicho». Es bien sabido que las propiedades de las células madre afectan a la progresión del cáncer y la metástasis. El equipo de BONEMETTNC ya había identificado la tenascina C como un elemento clave del nicho del cáncer de mama metastásico en modelos de ratón, TNC es esencial para la colonización metastásica del hueso y el pulmón. Por ello, se procedió a examinar en profundidad el papel de TNC en la regulación de las características de las células madre que probablemente desempeñen un papel importante en el inicio del tumor, especialmente en zonas alejadas. Para ello, se emplearon técnicas de modelado destinadas a investigar la señalización y la transcripción mediadas por TNC en el seno del nicho metastásico. También mediante modelado se analizaron posibles receptores de superficie a los que se une la TNC para inducir la señalización. Se generaron modelos 3D de sistemas de cultivo de células cancerosas primarias, ARN de interferencia, análisis transcriptómicos, modelos genéticos y de xenotrasplante de la progresión del cáncer y metástasis. En palabras del Dr. Oskarsson: «La estructura en 3D de estas esferas tumorales cultivadas tiene un interés especial a la hora de estudiar las proteínas de la MEC». Las proteínas se secretan en espacios intracelulares en el seno de las esferas, lo que proporciona un contexto fisiológico más apropiado que los cultivos monocapa. Además, estos cultivos enriquecidos con células madre permiten estudiar las interacciones moleculares que regulan los tipos de cáncer que presentan estas características. Por último, las esferas tumorales podrían resultar especialmente útiles en el estudio de la TNC y otras proteínas de la matriz celular, ya que muchas proteínas de este grupo se han asociado a la regulación de las células madre y se activan en las esferas. La MEC como fuente de dianas terapéuticas en la lucha contra el cáncer de mama Uno de los resultados más interesantes del proyecto fue la identificación del papel de la TNC en la resistencia a la quimioterapia. En la actualidad, se conoce poco el papel de las proteínas de la MEC en la resistencia terapéutica. Sin embargo, es posible que este grupo de proteínas constituyan una fuente de dianas farmacológicas frente al cáncer y merecen ser objeto de investigación. Una mirada al futuro. «El trabajo llevado a cabo en este proyecto permitirá caracterizar con detalle el papel de los receptores de la TNC en la resistencia al tratamiento. Por otro lado, se investigarán los puntos comunes entre los mecanismos inducidos por TNC en el cáncer de mama y los mecanismos moleculares que promueven la activación de las células madres de mama sanas», concluye Oskarsson.
Palabras clave
BONEMETTNC, matriz extracelular, metástasis, cáncer de mama, células malignas, microentornos, tenascina C, células madre reguladoras, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, ARN de interferencia, análisis transcriptómico, quimioterapia, dianas farmacológicas
