Die Erforschung der Rolle von Mikroumgebungen bei der Metastasierung für eine bessere Krebsbehandlung
Mit weltweit über 1,5 Millionen neuen Fälle pro Jahr stellt Brustkrebs die häufigste Form der Krebsdiagnose bei Frauen dar. Der Großteil der 500.000 Todesfälle im Zusammenhang mit Brustkrebs wird durch Metastasen verursacht. Dabei breiten sich bösartige Zellen auf eine Reihe von entfernten Organen aus, meist auf Knochen und Lunge, und bilden einen Sekundärtumor. Da die Metastase derzeit unheilbar ist, besteht ein dringender Bedarf an Innovationen für eine effektive Behandlung. Das EU-finanzierte Projekt BONEMETTNC konzentrierte seine Forschung auf das Protein Tenascin C (TNC) der extrazellulären Matrix und seine Rolle bei der Brustkrebsmetastase. BONEMETTNC identifizierte Oberflächenrezeptoren, die die TNC-Funktion bei metastatischer Progression vermitteln, und zeigte, dass TNC auch die Resistenz gegen Chemotherapie bei Mausmodellen fördert. Die Bedeutung der metastatischen Nische Es gibt vermehrte Hinweise darauf, dass die Metastase von den dynamischen Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und der Mikroumgebung in den sekundären Organen abhängt und weniger das Ergebnis von Krebszelleneigenschaften allein ist. Damit disseminierte Krebszellen metastasieren, müssen sie sich an die oft abweisenden Mikroumgebungen der sekundären Organe anpassen und diese manipulieren. Diese Interaktion schafft eine "metastatische Nische", durch welche die Gesundheit der Krebszellen und das metastatische Wachstum erhalten bleiben. Die Bedeutung des Verständnisses dieser Dynamik erklärt der Projektkoordinator Dr. Thordur Oskarsson: "Die meisten Eigenschaften von Krebszellen sind abhängig von einem bestimmten molekularen Kontext, der durch die Mikroumgebung, etwa durch die Nische, erzeugt werden kann. Daher ist es im Kampf gegen eine Metastasierung wichtig, sowohl auf die Krebszellen als auch auf die Nische abzuzielen." Darüber hinaus weiß man, dass Stammzelleigenschaften die Krebsprogression und Metastasierung beeinflussen. Die Teammitglieder von BONEMETTNC identifizierten bereits zuvor das Protein Tenascin C (TNC) der extrazellulären Matrix als wesentliche Komponente der Brustkrebs-Metastasierung. Dies zeigt, dass – bei Mausmodellen – TNC wichtig für die metastatische Kolonisation von Lunge und Knochen ist. Im Rahmen von BONEMETTNC hatte das Team die Gelegenheit, sich weiter mit der Frage zu befassen, welche Rolle TNC bei der Regulierung von Stammzelleneigenschaften spielen könnte, die möglicherweise für die Tumorinitiierung wichtig sind, insbesondere an entfernten Stellen. Das Team verwendete Modellierungstechniken, um das Ergebnis von Signalisierung und Transkription zu untersuchen, die durch TNC innerhalb der metastatischen Nische vermittelt werden. Die Modellierung ermöglichte es ihnen auch, potentielle Oberflächenrezeptoren zu analysieren, an die TNC binden kann, um die Signalisierung zu fördern. Mit der Modellierung erzeugte man 3D-Kultursysteme von primären Krebszellen, RNA-Interferenz, transkriptomische Screens sowie genetische und Xenograft-Mausmodelle zu Krebsprogression und Metastasierung. Dazu erklärt Dr. Oskarsson: "Die 3D-Struktur dieser kultivierten Tumorsphären ist besonders wichtig für das Studium von ECM-Proteinen. Die Proteine werden in den intrazellulären Raum innerhalb der Sphären sezerniert, was einen relevanteren physiologischen Kontext im Vergleich zu Monolayer-Kulturen liefert. Darüber hinaus bereichern diese Kulturen Krebszellen um Stammzelleneigenschaften, was den Assay für die Untersuchung von molekularen Wechselwirkungen interessant macht, die diese Attribute regulieren. Schließlich können Tumorsphären besonders geeignet sein, um TNC und andere matrizelluläre Proteine zu studieren, da viele Proteine innerhalb dieser Gruppe mit der Stammzellregulation verknüpft und in Sphären stark induziert sind." ECM als mögliches Ziel im Kampf gegen Brustkrebs Eines der wichtigsten Ergebnisse des Projekts besteht darin, dass die Rolle von TNC bei der Chemotherapie-Resistenz identifiziert wurde. Derzeit ist wenig über die Rolle von ECM-Proteinen bei der Therapieresistenz bekannt. Allerdings kann diese Gruppe von Proteinen eine wichtige Quelle für Wirkstoffziele gegen Krebs sein und verdient deshalb mehr Aufmerksamkeit. Mit Blick in die Zukunft sagt Dr. Oskarsson: "Die fortlaufende Arbeit des Projekts wird die Rolle von TNC-Rezeptoren in der Therapie weiter erklären. Außerdem wollen wir die Überschneidungen zwischen TNC-induzierten Mechanismen bei Brustkrebs und molekularen Mechanismen, welche die Aktivierung normaler mamillarischer Stammzellen fördern, genauer betrachten."
Schlüsselbegriffe
BONEMETTNC, extrazelluläre Matrix, Metastase, Brustkrebs, maligne Zellen, Mikroumgebungen, Protein Tenascin C, Regulierung von Stammzellen, Tumoren, Lungenkrebs, Knochenkrebs, RNA-Interferenz, transkriptomische Screenings, Chemotherapie, Arzneimittel-Targets