APL-Therapie auf Basis von Retinsäure/Arsen vollständig entschlüsselt
Vor diesem Projekt hatten Prof. de Thé und sein Team bereits nachgewiesen, wie Retinsäure und Arsen direkt PML/RARA binden – das für APL verantwortliche Onkoprotein – und so dessen Abbau fördern. Mit dem Projekt STEMAPL (APL a model for oncogene-targeted leukaemia cure) gingen sie noch einen Schritt weiter: Sie wiesen nach, dass dieser durch die Therapie eingeleitete Abbau den Wiederaufbau bestimmter Zellkernbereiche, die so genannten "PML Nuclear Bodies", ermöglicht. "PML Nuclear Bodies agieren als post-translationale Modifikationsfabriken. Sie spielen auch bei Stressreaktionen eine Rolle", erklärt Prof. de Thé. "Mittels Mausmodellen konnten wir nachweisen, dass die Neubildung von PML Nuclear Bodies bei der Behandlung von APL mit Retinsäure und Arsen ein Seneszenz-Programm aktiviert, wobei auch der Tumorsuppressor P53 aktiviert wird. Interessanterweise sind PML bekannte Marker für seneszente Zellen. Dieser von Retinsäure oder Arsen hervorgerufene PML/P53-Kontrollpunkt ist für eine Heilung der Krankheit unbedingt notwendig." Eine weitere wichtige, in dem Projekt gewonnene Erkenntnis, ist der Nachweis der Existenz von Mutationen bei PML (und nicht nur bei PML/PARA, wie zunächst vermutet) bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen. Prof. de Thé weist darauf hin, dass dies das allererste Beispiel für einen Fall ist, bei dem sich die Resistenzmutationen auf dem Antionkogen und nicht auf dem onkogenen Gegenstück befinden. Dies ermöglichte dem Team, das physio-pathologische Modell, das zunächst bei Mäusen getestet worden war, vollständig auf Menschen zu übertragen. Prof. de Thé sieht darin "ein bemerkenswertes Beispiel für die Prognosefähigkeit von Mausmodellen zum besseren Verständnis und zur Optimierung der Behandlungsmethoden." Von APL zu anderen Leukämiearten Die im STEMAPL-Projekt gesammelten Informationen sind für die Krebsforschung allgemein von hoher Bedeutung und lassen sich potentiell nicht nur bei APL anwenden. "Es gibt nicht viele Fälle, in denen Krebs geheilt werden kann und man genau weiß, wie es funktioniert. APL ist ein einzigartiges System für die Erforschung der nachgelagerten Ziele der Therapie, und sie zeigte uns die unerwartete Wirkung von PML. Wenn man die Grundlage der Reaktion kennt, kann man dieses Wissen auch auf andere Erkrankungen übertragen. Auch wenn dies eindeutig nicht die Universallösung zur Heilung von Krebs ist, könnte es sein, dass man so auch andere Leukämiearten behandeln kann", sagt Prof. de Thé. Auch wenn das Team noch einen weiten Weg vor sich hat, glaubt es fest daran, dass ihre Erkenntnisse nicht nur auf APL beschränkt sind. Tatsächlich wurden bereits Arten von akuter myeloischer Leukämie ausgemacht, bei denen sich abnormale PML Nuclear Bodies bilden. Da das STEMAPL-Projekt bald abgeschlossen wird, beabsichtigt Prof. de Thé, sich um einen weiteren ERC-Zuschuss zu bewerben, um sich auf die antitumorösen Eigenschaften von PML, innovative klinische Studien und andere Erkrankungen zu konzentrieren, wobei er insbesondere die Aktivierung von PML erforschen wird. "Es gibt klinische Belege dafür, dass wir mit einigen Fortschritten rechnen können", sagt er begeistert. In der Zwischenzeit ist die mittlerweile größtenteils erforschte Kombination aus Retinsäure und Arsen überall auf der Welt zum Goldstandard geworden. Die Heilungsrate bei behandelten Patienten liegt bei 95 %, und das, ohne auf DNA-schädigende Behandlungsmethoden zurückgreifen zu müssen. Dies ist zudem ein einzigartiges Beispiel für den Erfolg einer zielgerichteten Therapie. "Dieser Erfolg zeigt, dass der Abbau von Onkoproteinen ein realistisches Therapieziel ist, und hebt einen der seltenen Fälle hervor, in dem die biochemischen und zellulären Vorgänge bei einer Krebstherapie sehr gut erforscht sind", schließt Prof. de Thé ab.
Schlüsselbegriffe
STEMAPL, Hugues de Thé, Leukämie, APL, akute promyelozytäre Leukämie, Retinsäure, Arsen, Tumor, Onkoprotein