Decifrata completamente la terapia per la LAP a base di acido retinoico/arsenico
Prima del progetto, il prof de Thé e la sua equipe avevano già dimostrato che l’AR e l’arsenico si legano direttamente a PML/RARA – l’oncoproteina principale della LAP – e promuovono la sua degradazione. Con il progetto STEMAPL (APL a model for oncogene-targeted leukaemia cure), sono andati oltre: hanno mostrato che questa degradazione indotta dalla terapia permette il ri-assemblaggio di campi nucleari distinti chiamati corpi nucleari della PML. “I corpi nucleari PML agiscono da fabbriche di modifica post-traduzionale. Partecipano alla risposta allo stress,” spiega il prof. de Thé. “Usando modelli murini, abbiamo dimostrato che, nella LAP, la correzione del corpo nucleare della PML indotta dal trattamento con AR e arsenico attiva un programma di senescenza che include l’attivazione del soppressore di tumore P53. Le PML sono marcatori conosciuti di cellule senescenti. Questo posto di controllo PML/P53 attivato da AR o arsenico è assolutamente necessario per la rimozione definitiva della malattia.” Un’altro risultato fondamentale del progetto è la dimostrazione dell’esistenza di mutazioni nelle PML (e non solo in PML/RARA, come si pensava inizialmente) in pazienti resistenti alla terapia. Come sottolinea il prof. de Thé, questo è il primo esempio in assoluto di una situazione nella quale le mutazioni di resistenza sono sull’anti-oncogeno, piuttosto che sull’oncogeno. Questo ha permesso all’equipe di convalidare completamente sui pazienti il modello fisio-patologico inzialmente stabilito nei ratti, che il prof. de Thé considera “un esempio notevole del potere di previsione dei modelli murini per capire e ottimizzare una terapia.” Dalla LAP a altri tipi di leucemia Le informazioni raccolte nell’ambito di STEMAPL sono molto preziose per tutti i ricercatori che si occupano di cancro, forse anche al di là del caso della LAP. “Non ci sono molti esempi in cui si può curare il cancro sapendo come si ottiene questo risultato. La LAP è un sistema unico per studiare i bersagli a valle della terapia e ha prodotto implicazioni inaspettate delle PML. Conoscendo la base della risposta, si può cercare di trasporla ad altre malattie. Anche se chiaramente questo non è il percorso universale per la cura del cancro, è possibile che sia comune a più di un tipo di leucemia,” dice il prof. de Thé. Anche se c’è ancora molta strada da fare, l’equipe è fermamente convinta che i risultati ottenuti non siano limitati alla LAP. Infatti, si è già scoperto che altri tipi di leucemia acuta mieloide (LAM) presentano una formazione anormale di corpi nucleari delle PML. Adesso che STEMAPL si è concluso, il prof. de Thé farà domanda per un nuovo contributo del CER incentrato sulle proprietà anticancro delle PML, sperimentazioni cliniche innovative e altre malattie, con particolare interesse sull’attivazione delle PML. “Ci sono ottime prove cliniche che fanno prevedere alcuni progressi,” spiega. Nel frattempo, la combinazione AR/arsenico adesso in gran parte conosciuta è diventata il punto di riferimento in tutto il mondo. Cura oltre il 95 % dei pazienti sottoposti alla terapia senza fare ricorso a una terapia che danneggia il DNA e costituisce un esempio unico di successo di una terapia mirata. “Questo successo dimostra che la degradazione dell’oncoproteina è un obiettivo terapeutico fattibile e mette in risalto una delle rare malattie in cui l’attività biochimica e cellulare di una terapia anticancro sono conosciute dettagliatamente,” conclude il prof. de Thé.
Parole chiave
STEMAPL, Hugues de Thé, leucemia, LAP, leucemia acuta promielocitica, acido retinoico, arsenico, tumore, oncoproteina
