La thérapie à l'arsenic et à l'acide rétinoïque de la leucémie promyélocytaire aiguë totalement éclaircie
Avant ce projet, le professeur et son équipe avaient démontré comment l'acide rétinoïque et l'arsenic se lient directement à la PML/RARA, l'oncoprotéine responsable de la leucémie promyélocytaire aiguë, et déclenchent sa dégradation. Dans le cadre du projet STEMAPL (APL a model for oncogene-targeted leukaemia cure), ils sont allés un cran plus loin: ils ont montré comment cette dégradation permet le réassemblage de domaines nucléaires distincts, les corps nucléaires PML. «Les corps nucléaires PML sont des centres de modification après traduction. Ils participent à la réponse au stress», explique le professeur de Thé. «À l'aide de modèles murins, nous avons démontré que dans la leucémie promyélocytaire aiguë, la reformation des corps nucléaires PML induite par l'arsenic et l'acide rétinoïque active un programme de sénescence qui comprend l'activation du suppresseur de tumeur P53. On sait aussi que les PML sont des marqueurs des cellules sénescentes. Ce point de contrôle PML/P53 initié par l'arsenic et l'acide rétinoïque est absolument requis pour l'élimination définitive de la maladie.» Un autre résultat majeur du projet est d'avoir démontré chez les patients résistant aux thérapies l'existence de mutations dans les PML (et pas seulement dans les PML/RARA, comme attendu). Comme le souligne le professeur de Thé, c'est le premier cas où les mutations de résistance concernent l'anti-oncogène au lieu de l'oncogène lui-même. Ceci a permis à l'équipe de valider pleinement chez des patients le modèle physiopathologique établi chez la souris, ce que le professeur de Thé considère comme «un exemple remarquable de l'intérêt des modèles murins pour comprendre et optimiser une thérapie». De la leucémie promyélocytaire aiguë aux autres leucémies Les informations collectées lors du projet STEMAPL sont très utiles pour tous les chercheurs sur le cancer, voire au-delà de la leucémie promyélocytaire aiguë. «Nous n'avons pas beaucoup de cas où le cancer peut être guéri en sachant comment cela se fait. La leucémie promyélocytaire aiguë est un système unique pour étudier les cibles en aval de la thérapie, qui nous a conduit à découvrir l'implication inattendue des PML. En connaissant les bases de la réaction, on peut essayer de la transposer à d'autres maladies. Il est clair que ce n'est pas une méthode universelle pour soigner le cancer, mais elle pourrait être commune à plusieurs leucémie», ajoute le professeur de Thé. Il reste encore beaucoup de chemin à faire, mais l'équipe est fermement persuadée que ses résultats ne seront pas circoncis à la leucémie promyélocytaire aiguë. De fait, on a déjà constaté que d'autres types de leucémie myéloïde aiguë présentaient une formation anormale des corps nucléaires PML. Le projet STEMAPL étant achevé, le professeur de Thé va demander une autre subvention du CER pour s'intéresser aux propriétés anti-cancéreuses des PML, à des essais cliniques innovants et à d'autres maladies, en mettant l'accent sur l'activation des PML. «Nous avons de bonnes preuves cliniques pour espérer des progrès», reconnaît-il. En attendant, l'association maintenant bien connue de l'arsenic et de l'acide rétinoïque est devenue la norme dans le monde entier. Elle guérit plus de 95 % des patients sans recourir à une thérapie endommageant l'ADN, et représente un cas unique de réussite d'une thérapie ciblée. «Cette réussite démontre que la dégradation de l'oncoprotéine est un objectif thérapeutique possible, et souligne l'une des rares maladies pour laquelle les activités biochimiques et cellulaires de la thérapie anticancéreuse sont connues avec des détails notables», conclut le professeur de Thé.
Mots‑clés
STEMAPL, Hugues de Thé, leucémie, APL, leucémie promyélocytaire aiguë, acide rétinoïque, arsenic, tumeur, oncoprotéine
