El potencial del ARN no codificante de cadena larga
Las células que recubren el intestino humano se renuevan continuamente. La ruta bioquímica Wnt constituye un interruptor molecular clave que determina el inicio y el fin de la proliferación y la diferenciación de células madre en células especializadas del epitelio intestinal. Las mutaciones que provocan fallos en el resultado molecular de la ruta pueden provocar la aparición de cáncer colorrectal. El equipo del proyecto WNTLINCS (Identification and functional and mechanistic characterization of Wnt-regulated long intergenic non-coding RNAs) ha identificado nuevos genes diana de Wnt y ha investigado su mecanismo de regulación mediado por la ruta Wnt. «Para diseñar nuevas herramientas diagnósticas y estrategias terapéuticas, es necesario comprender cómo la ruta Wnt regula estos genes diana y determinar cómo su expresión afecta a la homeostasis y la carcinogénesis intestinal», explica el Dr. Pantelis Hatzis, coordinador del proyecto en el Centro Alexander Fleming de Investigación en Ciencias Biomédicas. La importancia de los ARNncl en la salud y la enfermedad Los investigadores estudiaron un tipo específico de genes identificados recientemente que codifican para fragmentos de ARN no codificante de cadena larga (ARNncl). Aunque se cree que estos transcritos genómicos desempeñan un papel muy importante en la salud y la enfermedad celular, solo se ha caracterizado un número muy reducido de las decenas de miles de ARNncl que se estima que hay en el organismo. El proyecto WNTLINCS empleó técnicas punteras para abordar los diversos obstáculos que plantea el estudio de los ARNncl como, por ejemplo, los niveles naturalmente bajos de estas moléculas en los sistemas biológicos, a veces inferior a diez moléculas por célula. Los investigadores se centraron en el ARN no codificante intergénico de cadena larga 1 regulado por WNT (WiNTRLINC1), que es una diana positiva específica de la ruta Wnt y un componente esencial para la viabilidad de las células del cáncer colorrectal. Para ello, las moléculas de WiNTRLINC1 favorecen la formación de un bucle de cromatina que permite su yuxtaposición con las regiones reguladoras de otro gen cercano, el ASCL2. Vínculos con el cáncer El gen ASCL2 forma parte del sistema que controla el destino de las células madre en el intestino y, junto con WiNTRLINC1, forma un bucle de anteroalimentación regulador, cuya expresión aumenta significativamente en el cáncer colorrectal. Los investigadores de WNTLINCS han descubierto que en otros tipos de tumores también se produce una sobreexpresión del bucle de control WiNTRLINC1-ASCL2 y que este fenómeno está relacionado con una mayor tendencia a desarrollar cáncer. «Estamos realizando experimentos destinados a determinar el papel del eje WiNTRLINC1-ASCL2 en la carcinogénesis no intestinal», afirma el Dr. Hatzis. WiNTRLNC2 y WiNTRLINC3 son otros dos tipos de ARNncl relacionados estrechamente con la carcinogénesis. Al igual que WiNTRLINC1, estos son necesarios para la supervivencia de las células del cáncer colorrectal. La ausencia de estos dos ARNncl provoca cambios en el destino de las células madre. El Dr. Hatzis habla sobre los estudios en marcha: «Actualmente, estamos realizando experimentos para determinar la base mecanicista responsable de los fenotipos aberrantes provocados por la ausencia de WiNTRLNC2 y WiNTRLINC3 en las células del cáncer colorrectal y estudiando su papel en la carcinogénesis en otros tejidos». El futuro de la terapia personalizada basada en el ARNncl en la práctica clínica Los investigadores del proyecto creen que algunos de los ARNncl que han estudiado podrían convertirse en dianas prometedoras para la diagnosis y la terapia en un contexto de medicina personalizada. «Por ejemplo, WiNTRLINC1 se sobreexpresa en el cáncer colorrectal y, mediante su acción con ASCL2, está potencialmente implicado en el mantenimiento y la propagación de las células madre tumorales», explica el Dr. Hatzis. Es más, WiNTRLINC1 se expresa en otros tejidos solo en algunos pacientes y solo en el tejido tumoral. «Esto podría convertirlo en un candidato ideal para estrategias diagnósticas y terapéuticas personalizadas». Es más, el interés expresado por las empresas de biotecnología demuestra que los ARNncl poseen un enorme potencial para la medicina personalizada. En cuanto a los plazos, el Dr. Hatzis se muestra optimista: «Creo que, dadas las circunstancias precisas y el suficiente interés por parte de los sectores biotecnológico y farmacéutico, algunos aspectos de nuestro trabajo podrían traducirse en nuevas aplicaciones clínicas dentro de unos años y no en unas décadas».
Palabras clave
ARN no codificante de cadena larga, personalizado, cáncer colorrectal, Wnt, WNTLINCS, ASCL2
