Die Macht der langen nichtkodierenden Ribonukleinsäuren
Die den erwachsenen Darm auskleidenden Zellen erneuern sich kontinuierlich. Der biochemische Signalweg Wnt ist das Herzstück des ausschlaggebenden Schalters, wenn die Zellen aufhören sich zu teilen, und sich differenzieren, um zu einer spezialisierten Zelle zu werden. Fehler im molekularen Ergebnis des Reaktionswegs bewirkende Mutationen können letztlich Darmkrebs verursachen. Das Projekt WNTLINCS (Identification and functional and mechanistic characterization of Wnt-regulated long intergenic non-coding RNAs) neuartige Wnt-Zielgene ermittelt und erforscht, wie diese durch den Signalweg reguliert werden. „Für die Konzipierung neuartiger diagnostischer Instrumente und therapeutischer Ansätze muss man verstehen, wie der Reaktionsweg diese Zielgene reguliert, und aufklären, wie sich diese auf Darmphysiologie und -krankheit auswirken“, erläutert Dr. Pantelis Hatzis, Projektkoordinator am Biomedizinischen Wissenschaftszentrum Alexander Fleming. Bedeutung der lncRNA in kranken und gesunden Tagen Im Einzelnen erkundeten die Forscher eine Klasse neu identifizierter Gene, die langen nichtkodierenden Ribonukleinsäuren (long non-coding RNAs, lncRNAs). Obgleich man sie für äußerst wichtig in Hinsicht auf Gesundheit und Krankheit von Zellen hält, sind bisher nur wenige von den Zehntausenden, die es möglicherweise zu entdecken gibt, charakterisiert worden. WNTLINCS setzte wegbereitende Technologien ein, um Herausforderungen wie die natürlicherweise niedrigen Anteile von lncRNA in Systemen zu bewältigen, die manchmal weniger als zehn Moleküle in einer Zelle bedeuten! Die Forschungen konzentrierten sich auf WNT-regulierte lange intergenische nichtkodierende RNA 1 (WiNTRLINC1), die ein unmittelbares positives Ziel des Wnt-Signalwegs ist und für die Funktionsfähigkeit von Darmkrebszellen erforderlich ist. Zu diesem Zweck bewirken die WiNTRLINC1-Moleküle die Bildung von Chromosomenschleifen, um mit den regulatorischen Regionen eines anderen Gens in der Nähe, ASCL2, in zu Kontakt kommen. Verbindungen zu Krebs Das ASCL2-Gen ist Teil des Systems, welches das Schicksal von Stammzellen im Darm steuert und, mit WiNTRLINC1, eine Feedforward-Regulierungsschleife bildet, die bei Darmkrebs dramatisch verstärkt wird. Die WNTLINCS-Forscher haben außerdem festgestellt, dass die Regelung von WiNTRLINC1-ASCL2 bei anderen Formen von Krebs verstärkt und mit einer Tendenz zur Entwicklung der Krankheit beteiligt ist. „Wir führen Experimente mit dem Ziel durch, den Beitrag von WiNTRLINC1-ASCL2 zur nichtintestinalen Karzinogenese aufzuklären“, teilt Dr. Hatzis mit. Zwei weitere zwei lncRNA, die stark an der Entstehung von Krebs beteiligt sind, sind WiNTRLNC2 und WiNTRLINC3. Ebenso wie WiNTRLINC1 sind sie für das Überleben kolorektaler Krebszellen notwendig. Fehlen die beiden lncRNA, verursacht das Veränderungen im Schicksal der Stammzellen. Dr. Hatzis äußert über die laufenden Untersuchungen: „Wir führen gegenwärtig Versuche durch, um die mechanistische Basis hinter den dramatischen Phänotypen zu entschlüsseln, die durch das Fehlen von WiNTRLNC2 und WiNTRLINC3 in Darmkrebszellen verursacht wurden, und untersuchen deren Rolle in der Karzinogenese in anderen Geweben.“ Personalisierte, klinische lncRNA-Therapie für die Zukunft Die Projektforscher gehen davon aus, dass einige der lncRNA, an denen sie gearbeitet haben, zu vielversprechenden Zielen für Diagnose und Therapie im Rahmen einer personalisierten medizinischen Behandlung werden könnten. „Beispielsweise ist WiNTRLINC1 bei Darmkrebs überexprimiert und ist durch seine Aktionen an ASCL2 vermutlich an der Versorgung und Expansion der Krebsstammzellen beteiligt“, wie Dr. Hatzis erklärt. Überdies ist WiNTRLINC1 in anderen Geweben nur bei einigen Patienten und nur in Krebsgewebe exprimiert. „Hier sehen wir einen potenziellen idealen Kandidaten für personalisierte diagnostische und therapeutische Anwendungen.“ Das Potenzial von lncRNA in der personalisierten Medizin spiegelt sich im Interesse der Biotechnologieunternehmen wider. Was den Zeitrahmen betrifft, so zeigt sich Dr. Hatzis optimistisch: „Wir könnten uns gut vorstellen, dass unter passenden Umständen und bei ausreichendem Interesse des Biotechnologie- und Pharmazeutiksektors einige Aspekte unserer Arbeit innerhalb von Jahren anstatt von Jahrzehnten klinische Anwendung finden könnten.“
Schlüsselbegriffe
lange nichtkodierende RNA, lange nichtkodierende Ribonukleinsäuren, personalisiert, Dickdarmkrebs, kolorektales Karzinom, Wnt, WNTLINCS, ASCL2
