L'influence des ARN longs non codants
Les cellules tapissant l'intestin adulte ne cessent de se renouveler. Une voie biochimique, les Wnt, influence une étape cruciale dans la vie des cellules, au moment où elles cessent de se diviser pour se différencier en cellules spécialisées. Des mutations produisant des erreurs dans la production moléculaire de cette voie peuvent être à l'origine d'un cancer colorectal. Le projet WNTLINCS (Identification and functional and mechanistic characterization of Wnt-regulated long intergenic non-coding RNAs) a identifié de nouveaux gènes cibles de Wnt et exploré comment ils sont régulés par cette voie. «Comprendre comment la voie Wnt régule ces gènes et élucider comment ils influent sur la physiologie et les maladies de l'intestin est crucial pour concevoir de nouveaux outils de diagnostic et des approches thérapeutiques», explique le Dr Pantelis Hatzis, coordinateur du projet au Centre de recherche en sciences biomédicales Alexander Fleming. L'importance des ARNlnc dans la maladie et la santé Les chercheurs ont cherché spécifiquement une classe de gènes nouvellement identifiés, les ARN longs non codants (ARNlnc). Bien que l'on soupçonne qu'ils jouent un rôle très important pour la santé et la maladie des cellules, très peu ont été caractérisés, alors qu'ils se comptent par dizaines de milliers. WNTLINCS a utilisé des technologies de pointe pour surmonter des difficultés telles que les niveaux naturellement bas d'ARNlnc dans les systèmes, parfois inférieurs à dix molécules dans une cellule! Les chercheurs se sont intéressés à l'ARN 1 long non codant intergénique régulé par WNT (WiNTRLINC1), qui est une cible positive directe de la voie Wnt et qui est nécessaire à la viabilité des cellules du cancer colorectal. Pour cela, les molécules de WiNTRLINC1 entraînent la formation d'une boucle chromosomique entrant en contact avec les régions régulatrices d'un autre gène voisin, ASCL2. Des liens avec le cancer Le gène ASCL2 fait partie du système qui contrôle le destin des cellules souches dans l'intestin et, avec WinNTRLINC1, forme une boucle de régulation positive qui est considérablement amplifiée dans le cancer colorectal. Les chercheurs de WNTLINCS ont également déterminé que le contrôle par WiNTRLINC1-ASCL2 est amplifié dans d'autres formes de cancer et qu'il est associé à une tendance à développer la maladie. «Nous menons des expériences destinées à élucider la contribution de WiNTRLINC1-ASCL2 à la carcinogénèse non intestinale», déclare le Dr Hatzis. Deux autres ARNlnc fortement impliqués dans le développement du cancer sont WiNTRLNC2 et WiNTRLINC3. Comme WiNTRLINC1, ils sont nécessaires à la survie des cellules du cancer colorectal. L'absence des deux ARNlnc entraîne des modifications dans le destin des cellules souches. Le Dr Hatzis parle des recherches en cours: «Nous menons actuellement des expériences pour déchiffrer la base mécanique qui sous-tend les phénotypes spectaculaires dus à l'absence de WiNTRLNC2 et WiNTRLINC3 dans les cellules du cancer colorectal et nous étudions leur rôle dans la carcinogénèse se produisant dans d'autres tissus.» L'avenir clinique de thérapies ARNlnc personnalisées Les chercheurs du projet estiment que certains des ARNlnc sur lesquels ils ont travaillé pourraient constituer des cibles prometteuses pour le diagnostic et la thérapie dans un contexte de médecine personnalisée. «WiNTRLINC1 par exemple est surexprimé dans le cancer colorectal et, par le biais de ses actions sur ASCL2, certainement impliqué dans le maintien et le développement des cellules souches cancéreuses», explique le Dr Hatzis. En outre, dans d'autres tissus, WiNTRLINC1 n'est exprimé que pour certains patients et uniquement dans le tissu cancéreux. «Cela en ferait un candidat idéal pour des applications de diagnostic et de thérapie personnalisés.» L'intérêt exprimé par les entreprises de biotechnologie montre clairement le potentiel des ARNlnc en matière de médecine personnalisée. En ce qui concerne le calendrier, le Dr Hatzis est optimiste: «étant donné les circonstances et l'intérêt des secteurs biotechnologique et pharmaceutique, nous pouvons envisager que certains aspects de nos travaux pourraient avoir des applications cliniques dans quelques années, plutôt que dans quelques décennies.»
Mots‑clés
ARN longs non codants, personnalisé, cancer colorectal, Wnt, WNTLINCS, ASCL2
