Il potere degli RNA lunghi non codificanti
Le cellule che rivestono l’intestino adulto si rinnovano continuamente. Una via biochimica, Wnt, è al centro di un importante cambiamento, quando le cellule smettono di dividersi e di differenziarsi per diventare una cellula specializzata. Le mutazioni che causano errori dell’esito molecolare della via possono causare il cancro del colon-retto. Il progetto WNTLINCS (Identification and functional and mechanistic characterization of Wnt-regulated long intergenic non-coding RNAs) ha identificato nuovi geni target della Wnt e ha studiato in che modo essi sono regolati dalla via. “Capire in che modo la via li regola e chiarire l’impatto che questi geni target hanno sulla fisiologia intestinale e la malattia è fondamentale per progettare nuovi strumenti diagnostici e approcci terapeutici,” spiega il dott. Pantelis Hatzis, coordinatore di progetto presso il Centro di ricerca per le scienze biomediche Alexander Fleming. L’importanza degli lncRNA in salute e malattia I ricercatori hanno esaminato specificamente una classe di geni di nuova identificazione, RNA lunghi non codificanti (IncRNA). Nonostante si creda che siano molto importanti nella salute e nella malattia della cellula, solo un piccolo numero di essi è stato caratterizzato, delle decine di migliaia potenzialmente esistenti. WNTLINCS ha usato tecnologie rivoluzionarie per superare difficoltà come i livelli naturalmente bassi di IncRNA nei sistemi, a volte inferiori a dieci molecole in una cellula! I ricercatori si sono concentrati su RNA 1 regolato da WNT lungo intergenico non codificante (WiNTRLINC1), che è un bersaglio diretto positivo della via Wnt ed è necessario per la possibilità di sopravvivenza delle cellule del cancro del colon-retto. Per fare questo, le molecole causano la formazione di un anello di cromosomi per venire in contatto con le regioni di regolazione di un altro gene vicino, ASCL2. Collegamenti con il cancro Il gene ASCL2 fa parte del sistema che controlla il destino delle cellule staminali nell’intestino e, con il WiNTRLINC1, forma un anello di regolazione feedforward, che nel cancro del colon-retto è molto amplificato. I ricercatori di WNTLINCS hanno scoperto anche che il controllo WiNTRLINC1-ASCL2 è amplificato in altre forme di cancro ed è coinvolto in una tendenza a sviluppare la malattia. “Stiamo facendo esperimenti con l’obiettivo di chiarire il contributo del WiNTRLINC1-ASCL2 alla carcinogenesi non intestinale,” dice il dott. Hatzis. Altri due IncRNA fortemente implicati nello sviluppo del cancro sono il WiNTRLNC2 e WiNTRLINC3. Come il WiNTRLINC1, sono necessari per la sopravvivenza delle cellule del cancro del colon-retto. L’assenza dei due IncRNA causa cambiamenti della destinazione delle cellule staminali. Il dott. Hatzis parla degli studi attualmente in corso “Stiamo facendo esperimenti per decifrare la base meccanicistica dei fenotipi causati dall’assenza di WiNTRLNC2 e WiNTRLINC3 nelle cellule del cancro del colon-retto e stiamo studiando il loro ruolo nella carcinogenesi di altri tessuti.” Il futuro della terapia basata sugli IncRNA personalizzata in clinica I ricercatori del progetto credono che alcuni degli IncRNA sui quali hanno lavorato potrebbero trasformarsi in promettenti bersagli per la diagnosi e la terapia in un contesto di medicina personalizzata. “Il WiNTRLINC1, per esempio è sovra-espresso nel cancro del colon-retto e, attraverso le sua azioni sull’ASCL2, si crede sia coinvolto nel mantenimento e nell’espansione delle cellule staminali del cancro,” spiega il dott. Hatzis. Inoltre, in altri studi il WiNTRLINC1 è espresso solo in alcuni pazienti e solo nel tessuto canceroso. “Questo lo renderebbe un candidato ideale per applicazioni diagnostiche e terapeutiche personalizzate.” Il potenziale degli IncRNA nella medicina personalizzata è evidente dall’interesse espresso da parte delle aziende di biotecnologia. Per quanto riguarda le tempistiche, il dott. Hatzis è ottimista “potremmo prevedere che, date le giuste circostanze e un interesse sufficiente da parte del settore biotecnologico e farmaceutico, alcuni aspetti del nostro lavoro potrebbero avere applicazioni cliniche nel giro di anni invece che decenni.”
Parole chiave
RNA lunghi non codificanti, personalizzato, cancro del colon-retto, Wnt, WNTLINCS, ASCL2
