Le microenvironnement de la tumeur promeut la résistance aux médicaments anticancéreux
Le traitement du cancer cible aujourd'hui des kinases oncogènes telles que les protéines ABL, BRAF et EGFR. Toutefois, ces remèdes ne sont efficaces que dans le cas de tumeurs présentant les mutations oncogènes correspondantes et jusqu'à l'apparition de cellules cancéreuses génétiquement résistantes. Dans le cas de la protéine EGFR, ces cellules sont déjà présentes avant le traitement et présentent un avantage notable en matière de sélection pendant la thérapie. Les scientifiques du projet IMAGEMELTHERAPYLRI (Single cell level intravital imaging of response, tolerance, and resistance to targeted therapies), financé par l'UE, ont entrepris d'étudier l'apparition d'une résistance dans le mélanome mutant BRAF traité à l'aide d'inhibiteurs BRAF. Compte tenu de la variabilité de la réponse initiale à l'inhibition BRAF et à l'absence de cellules résistantes avant la thérapie, les chercheurs pensent que les mécanismes autonomes extracellulaires impliquant le microenvironnement de la tumeur pourraient favoriser une résistance. Pour comprendre comment le stroma génétiquement stable peut encourager l'apparition d'un mélanome résistant au traitement BRAF, les scientifiques ont eu recours à des techniques d'imagerie intravitale et à des détecteurs à transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET). Ils ont observé qu'à la suite d'une première période de réponse au traitement, les fibroblastes associés au mélanome ont démontré une réactivation de la voie ERK/MAPK. À son tour, cela a conduit à la production de protéines de matrice et à la remodélisation du tissu, favorisant ainsi la résistance à l'inhibiteur BRAF dans les cellules du mélanome. Après inhibition de la réactivation de la voie ERK, ils sont parvenus à contrôler plus efficacement le mélanome mutant BRAF. Les résultats de l'étude indiquent que les fibroblastes associés au mélanome fournissent un refuge sûr pour que les cellules du mélanome supportent l'inhibition de BRAF, facilitant l'émergence des cellules cancéreuses génétiquement résistantes. Les travaux menés dans le cadre du projet IMAGEMELTHERAPYLRI ont mis en évidence la nécessité d'étudier les effets qu'ont les thérapies anticancéreuses ciblées sur le microenvironnement des tumeurs. Par ailleurs, ils ont suggéré que le co-ciblage du microenvironnement de la tumeur pourrait améliorer la thérapie anticancéreuse et améliorer son résultat.
Mots‑clés
Microenvironnement, cancer, résistance aux médicaments, BRAF, mélanome, voie ERK
