Mikrośrodowisko guza promuje oporność wobec leków przeciwnowotworowych.
Obecne terapie przeciwnowotworowe nacelowane są na kinazy onkogenne takie jak ABL, BRAF oraz EGFR. Są one skuteczne tylko w przypadku guzów o odpowiednich mutacjach onkogennych, zanim nie pojawią się nowotworowe komórki oporne genetycznie. W przypadku EGFR, komórki te są obecne nawet przed rozpoczęciem leczenia i mają silną przewagę selekcyjną podczas terapii. Naukowcy z finansowanego przez UE projektu IMAGEMELTHERAPYLRI (Single cell level intravital imaging of response, tolerance, and resistance to targeted therapies) postanowili zbadać rozwój oporności czerniaka z mutacją genu BRAF, poddanego leczeniu inhibitorami tego właśnie genu. Biorąc pod uwagę zmienność początkowej odpowiedzi na inhibicję BRAF nawet przy nieobecności opornych komórek przed rozpoczęciem leczenia badacze zakładają, że oporność mogą napędzać niekomórkowe mechanizmy autonomiczne, w tym mikrośrodowisko guza. Aby wyjaśnić, w jaki sposób genetycznie stabilne podścielisko może promować pojawianie się czerniaka opornego na leczenie BRAF, naukowcy wykorzystali przyżyciowe techniki obrazowania i mikroskopię FRET. Zaobserwowali oni, że po wstępnym okresie odpowiedzi na leczenie, związane z czerniakiem fibroblasty zaczynają przejawiać reaktywację szlaku ERK/MAPK. Prowadziło to z kolei do produkcji białek macierzy i remodelowania tkanki, co zapewniało komórkom czerniaka tolerancję względem inhibitora BRAF. Po zatrzymaniu reaktywacji szlaku ERK osiągnięto skuteczniejszą kontrolę czerniaka ze mutacją BRAF. Wyniki badania wskazują, że związane z czerniakiem fibroblasty dostarczają jego komórkom bezpiecznej platformy do tolerowania inhibicji BRAF, co umożliwia pojawienie się u nich genetycznej oporności. Prace przeprowadzone podczas projektu IMAGEMELTHERAPYLRI ukazały potrzebę rozważenia wpływu celowanych terapii przeciwnowotworowych na mikrośrodowisko guza. Ponadto sugerują, że równoczesne celowanie w mikrośrodowisko guza może wspomóc leczenie przeciwnowotworowe i poprawić jego wyniki.
Słowa kluczowe
Mikrośrodowisko, nowotwór, lekooporność, BRAF, czerniak, szlak ERK
