El microambiente tumoral favorece la resistencia farmacológica en el cáncer
La terapia dirigida contra quinasas oncogénicas como ABL, BRAF y EGFR representa hoy día el principal tratamiento anticancerígeno. Sin embargo, los fármacos empleados son eficaces solamente contra tumores que presentan mutaciones oncogénicas en estas quinasas específicas hasta que aparecen células cancerosas genéticamente resistentes. En el caso de tumores que presentan una mutación en EGFR, las células cancerosas resistentes están presentes antes incluso de iniciarse el tratamiento y tienen una fuerte ventaja selectiva durante la terapia. Teniendo todo esto en cuenta, los investigadores del estudio financiado por la Unión Europea IMAGEMELTHERAPYLRI (Single cell level intravital imaging of response, tolerance, and resistance to targeted therapies) se propusieron estudiar la aparición de resistencia farmacológica en el melanoma positivo para la mutación en el gen que codifica para la quinasa BRAF tratado con inhibidores de esta proteína. Dada la variabilidad en la respuesta inicial a la inhibición de la quinasa BRAF y a la ausencia de células resistentes antes de la terapia, los investigadores creen que determinados mecanismos autónomos no celulares relacionados con el microambiente tumoral podrían favorecer la resistencia farmacológica. Para comprender mejor cómo el estroma genéticamente estable podría favorecer la aparición del melanoma resistente al tratamiento de inhibición de la quinasa BRAF, los investigadores emplearon técnicas de imagen in vivo y la microscopía de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET). Estos descubrieron que tras un periodo inicial de respuesta al tratamiento, los fibroblastos asociados al melanoma exhibían una reactivación de la ruta ERK/MAPK. A su vez, esto favorecía la síntesis de matriz proteica y la remodelación tisular, que proporcionaban tolerancia al inhibidor de la quinasa BRAF en las células del melanoma. Cuando los investigadores inhibieron la reactivación de la ruta ERK, lograron un control más eficaz del melanoma positivo para la mutación en el gen que codifica para la quinasa BRAF. Los descubrimientos del proyecto señalan que los fibroblastos asociados con el melanoma proporcionan un refugio seguro a las células del melanoma para hacer frente al tratamiento de inhibición de la quinasa BRAF, facilitando así la aparición de células cancerosas genéticamente resistentes. El trabajo realizado durante el proyecto IMAGEMELTHERAPYLR resaltó la necesidad de tener en cuenta cómo afectan al microambiente tumoral las terapias anticancerígenas dirigidas. Es más, los resultados señalaron que actuar de forma específica frente al microambiente tumoral podría mejorar la terapia anticancerígena y optimizar su resultado.
Palabras clave
Microambiente, cáncer, resistencia farmacológica, BRAF, melanoma, ruta ERK
