Il microambiente del tumore favorisce la resistenza ai farmaci oncologici
L’individuazione delle chinasi oncogeniche, come ABL, BRAF ed EGFR ora costituisce la terapia anti-cancro. Tuttavia, questi farmaci sono efficaci solo contro i tumori con mutazioni oncogeniche corrispondenti fino a quando emergono le cellule tumorali geneticamente resistenti. Nel caso degli EGFR, queste cellule sono presenti anche prima del trattamento e hanno un forte vantaggio selettivo durante la terapia. Gli scienziati dello studio IMAGEMELTHERAPYLRI (Single cell level intravital imaging of response, tolerance, and resistance to targeted therapies), finanziato dall’UE, hanno voluto analizzare la comparsa di resistenza nel melanoma BRAF-mutante trattato con inibitori BRAF. Data la variabilità nella risposta iniziale all’inibizione BRAF e l’assenza di cellule resistenti prima della terapia, i ricercatori ritengono che i meccanismi autonomi non-cellulari che coinvolgono il microambiente tumorale possono guidare la resistenza. Per comprendere come lo stroma geneticamente stabile potrebbe favorire l’emergere di melanoma resistente al trattamento BRAF, gli scienziati hanno impiegato tecniche di imaging intravitale e la microscopia “Trasferimento di energia per risonanza” (FRET). Hanno osservato che, dopo un iniziale periodo di risposta al trattamento, i fibroblasti associati al melanoma hanno evidenziato una riattivazione della via ERK/MAPK. A sua volta, tale fenomeno conduce alla produzione di proteine matrice e al rimodellamento di tessuto che ha fornito una tolleranza all’inibitore BRAF nelle cellule del melanoma. Quando hanno abolito la riattivazione del percorso ERK, hanno ottenuto un controllo più efficace del melanoma BRAF-mutante. Le conclusioni dello studio indicano che i fibroblasti associati al melanoma forniscono alle cellule del melanoma un porto sicuro per tollerare l’inibizione BRAF, favorendo la comparsa di cellule cancerose geneticamente resistenti. Il lavoro svolto durante il progetto IMAGEMELTHERAPYLRI ha evidenziato la necessità di considerare in che modo le terapie mirate anti-cancro influenzano il microambiente tumorale. Inoltre, suggerisce che, mirando congiuntamente al microambiente tumorale, si potrebbe potenziare la terapia oncologica e migliorarne gli esiti.
Parole chiave
Microambiente, cancro, farmacoresistenza, BRAF, melanoma, via ERK
