Nuovi biomarcatori per la gestione del cancro del colon-retto.
Il CRC ha una delle più alte incidenze di tutte le forme di cancro, con 1,2 milioni di casi diagnosticati ogni anno in tutto il mondo. Il CRC è asintomatico e poiché è spesso diagnosticato nelle fasi più avanzate causa elevata mortalità. L’azione degli agenti terapeutici per il CRC come il flourouacile (5-FU) e anti-EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) provoca una regressione del tumore tramite l’attivazione della morte cellulare, l’apoptosi. I progressi nelle terapie molecolari mirate hanno portato ad aggiungere agenti anti-EGFR al regime di chemioterapia sistemica. Ma metà dei pazienti con CRC non risponde al trattamento con anti-EGFR. L’apoptosi disfunzionale è nota come un fattore chiave nella resistenza alla chemioterapia. L’obiettivo del consorzio APO-DECIDE (Apoptosis modelling for treatment decisions in colorectal cancer) era sviluppare strumenti di medicina dei sistemi che prevedessero le risposte nei pazienti con CRC. I vantaggi potrebbero includere una modifica nel regime di chemioterapia una volta che le risposte del paziente sono state determinate. APO-DECIDE ha creato una biobanca del cancro riunendo tessuti normali da pazienti non trattati, tessuti da pazienti trattati con chemioterapia con 5-FU e tessuti da pazienti trattati con terapia a base di anti-EGFR da diversi centri europei. I dati sono stati raccolti in un database con caratterizzazione per i tumore genetici, dati clinici e di follow-up dei pazienti raccolti per il progetto. La valutazione sistemica delle modifiche nella risposta di apoptosi delle cellule cancerose alla chemioterapia si basa sulla quantificazione delle proteine. Il team APO-DECIDE ha sviluppato piattaforme di profilazione quantitativa delle proteine per applicazioni cliniche basate su campioni di tessuti fissati in formalina e inclusi in paraffina. Queste piattaforme utilizzano la tecnologia già collaudata dell’RPPA su lisato proteico e l’immuno-istopatologia digitale. I modelli di sistemi che utilizzano queste piattaforme hanno identificato elevata variabilità in singoli pazienti per l’attivazione delle caspasi, gli enzimi fondamentali per l’induzione dell’apoptosi. Il progetto ha così sviluppato uno strumento per identificare i pazienti con CRC di fase III che risponderanno alla chemioterapia a base di 5-FU e quelli che non risponderanno e potrebbero avere bisogno di terapie mirate. APO-DECIDE ha studiato anche la capacità dei modelli di sistemi di prevedere l’impatto degli antagonisti anti-apoptotici sull’induzione dell’apoptosi nel CRC. I dati della ricerca hanno fornito il potenziale di questi antagonisti in combinazione con chemioterapia a base di 5-FU. I risultati ottenuti con cellule di CRC umano in modelli murini indicavano che gli antagonisti antiapoptotici portavano a una riduzione della sopravvivenza delle cellule tumorali. APO-DECIDE è riuscito a sviluppare l’infrastruttura per la ricerca clinica e la strategia di trattamento future per il CRC. Ha inoltre dimostrato il proof-of-concept per l’applicazione di sperimentazioni cliniche virtuali per la progettazione di sperimentazioni cliniche.
Parole chiave
Biomarcatore, cancro del colon-retto, EGFR, apoptosi, terapia molecolare