De nouveaux biomarqueurs pour la gestion du cancer colorectal
Le CRC présente une des incidences les plus élevées de tous les cancers avec 1,2 million de cas diagnostiqués chaque année dans le monde. Le CRC est asymptomatique et souvent diagnostiqué dans les dernières étapes, ce qui provoque une mortalité élevée. Les agents thérapeutiques CRC comme le fluorouracil (5-FU) et le récepteur de facteur de croissance anti-épidermique (EGFR) agissent pour induire la régression de la tumeur à travers l'activation de la mort cellulaire, ou l'apoptose. Les progrès en matière de thérapies moléculaires ciblées ont conduit à l'ajout d'agents anti-EGFR au régime de chimiothérapie systémique. Néanmoins, la moitié des patients atteints de CRC ne répondent pas au traitement anti-EGFR. L'apoptose dysfonctionnelle est connue comme un facteur clé dans la résistance à la chimiothérapie. L'objectif du consortium APO-DECIDE (Apoptosis modelling for treatment decisions in colorectal cancer) était de développer des outils de médecine des systèmes permettant de prévoir les réponses de traitement pour les patients atteints de CRC. Les bénéfices pourraient inclure un changement au niveau du régime chimiothérapeutique une fois que les réponses du patient ont été déterminées. APO-DECIDE a créé une biobanque du cancer et uni des tissus normaux provenant de patients non traités, traités par chimiothérapie 5-FU et traités par la thérapie anti-EGFR provenant de nombreux sites européens. Les données ont été regroupées en une base de données avec une caractérisation de la tumeur génétique, clinique, et des données de suivi du patient collectées pour le projet. L'évaluation systémique des changements dans la réponse de l'apoptose de la cellule cancéreuse à la chimiothérapie est basée sur la quantification des protéines. L'équipe d'APO-DECIDE a mis au point des plateformes de profilage quantitatif des protéines pour des échantillons de tissu inclus à la paraffine, fixé au formol basé sur l'application. Ces plateformes utilisent la technologie des puces à lysats protéiques à phase inverse et l'immuno-histopathologie numérique. La modélisation de systèmes se servant de ces plateformes a identifié une variabilité élevée chez les patients individuels dans l'activation des caspases, les enzymes importantes dans l'induction de l'apoptose. Résultat, le projet a mis au point un outil pour identifier les patients en étape III du CRC qui répondront à une chimiothérapie fondée sur le 5-FU et ceux qui ne répondront pas, et cela peut nécessiter des thérapies ciblées supplémentaires. APO-DECIDE s'est également penché sur la capacité de la modélisation des systèmes pour prédire l'impact des antagonistes anti-apoptotiques sur l'induction de l'apoptose dans le CRC. Les données de la recherche ont prouvé le potentiel de ces antagonistes en association avec la chimiothérapie basée sur 5-FU. Les résultats obtenus à l'aide de cellules humaines du CRC dans des modèles murins ont indiqué que les antagonistes anti-apoptotiques ont conduit à réduire la survie de la cellule tumorale. APO-DECIDE a réussi à développer l'infrastructure pour la recherche clinique à venir et la stratégie de traitement pour le CRC. Il a également démontré une preuve de concept pour l'application des essais cliniques virtuels pour la conception d'essai clinique.
Mots‑clés
Biomarqueur, cancer colorectal, EGFR, apoptose, thérapie moléculaire
