Nuevos biomarcadores para el tratamiento del cáncer colorrectal
El CCR presenta una de las tasas de incidencia más elevadas de todos los canceres, con 1,2 millones de casos diagnosticados cada año en todo el mundo. Este tipo de cáncer es asintomático y frecuentemente diagnosticado en los estadios más avanzados, motivando una alta mortalidad. Agentes terapéuticos para el tratamiento del CCR como el 5 fluorouracilo (5-FU) y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) actúan para inducir la regresión del tumor mediante la activación de la muerte celular o apoptosis. Los avances en las terapias moleculares dirigidas han motivado la incorporación de los agentes inhibidores del RFCE al régimen de quimioterapia sistémica. Sin embargo, la mitad de los pacientes que sufren CCR no responden al tratamiento con agentes inhibidores del RFCR. En este sentido, se sabe que la alteración del mecanismo de la apoptosis celular es un factor clave en la resistencia a la quimioterapia. Teniendo todo esto en cuenta, el objetivo del consorcio APO-DECIDE (Apoptosis modelling for treatment decisions in colorectal cancer) era desarrollar herramientas de medicina de sistemas que permitieran prever la respuesta individual al tratamiento en pacientes con CCR. Entre los beneficios de estas herramientas podría estar un cambio en el régimen de quimioterapia una vez que se ha determinado la respuesta individual de los pacientes. Los socios de APO-DECIDE establecieron un biobanco de tejidos tumorales y normales emparejados de pacientes no tratados, pacientes tratados con quimioterapia basada en el 5-FU y pacientes tratados con terapia con agentes inhibidores del RFCE de diferentes países de la Unión Europea. Los datos fueron combinados en una base de datos junto con la caracterización genética del tumor y datos clínicos y de seguimiento de los pacientes, recolectados por el proyecto. La evaluación sistémica de los cambios en la respuesta apoptótica de células tumorales a la quimioterapia está basada en la cuantificación de proteínas. El equipo de APO-DECIDE desarrolló plataformas de perfilado proteico cuantitativo para aplicaciones clínicas basadas en muestras de tejido fijadas en formaldehído e incluidas en parafina. Estas plataformas emplean técnicas previamente validadas, como la técnica de array de lisados proteicos de fase inversa y la inmunohistopatología digital. La modelización de sistemas empleando estas plataformas permitió identificar una alta variabilidad a nivel de paciente en la activación de las caspasas, enzimas de gran importancia en la inducción de la apoptosis. Como resultado, los socios del proyecto desarrollaron una herramienta para diferenciar pacientes en estadio III de CCR que responderán a la quimioterapia basada en el 5-FU de aquellos que no responderán a este tratamiento y que necesitarán por tanto terapias dirigidas adicionales. Los socios de APO-DECIDE también estudiaron la capacidad de la modelización de sistemas para predecir el efecto de los antagonistas antiapoptóticos en la inducción de la apoptosis en el CCR. Los datos del estudio corroboraron el potencial de estos antagonistas en combinación con la quimioterapia basada en el 5-FU. Los resultados obtenidos con células humanas de CCR en modelos experimentales de ratón señalaron que el empleo de los antagonistas antiapoptóticos motiva una disminución de la supervivencia de las células tumorales. En conjunto, el consorcio APO-DECIDE desarrolló con éxito la infraestructura para la investigación cínica futura y la estrategia de tratamiento para el CCR. Los resultados también demostraron la validez de la prueba de concepto para la aplicación de ensayos clínicos virtuales en el diseño de ensayos clínicos.
Palabras clave
Biomarcador, cáncer colorrectal, RFCE, apoptosis, terapia molecular
