Ein neuartiger Malariaimpfstoff
Malaria wird durch den Protozoenparasiten Plasmodium falciparum verursacht und wird von infizierten weiblichen Anophelesmücken übertragen. Eindringende Parasiten wandern zunächst in die Leber und durchlaufen einen komplexen vierstufigen Lebenszyklus - die Sporozoen-, Leber-, Blut- und Moskitostadien. Bisher hat sich die Entwicklung von Malariaimpfstoffen als schwierig erwiesen, was vor allem auf die differentielle Genexpression jeder Lebenszyklusstufe und die substantielle Polymorphie vieler Parasitenantigene zurückzuführen ist. Klinische Impfstudien haben die Bedeutung der korrekten Antigen-Konformation während der Impfstoffherstellung aufgezeigt und die Notwendigkeit für außergewöhnlich starke Antikörper und T-Zell-Reaktionen betont, um eine schützende Immunität zu induzieren. Die Entwicklung von Vakzinen gegen den gesamten Parasiten wurde durch Herausforderungen bei Herstellung, Einsatz und Lieferung behindert. Es gibt bis heute keinen zugelassenen Impfstoff gegen Malaria, und der am weitesten fortgeschrittene Kandidat (genannt RTS,S) zielt auf ein Protein des Vor-Erythrozytenstadiums ab, das für den Parasiteneintritt in die Leber erforderlich ist. Obwohl ein großer Teil der erzeugten Immunantwort gegen das virale Hüllprotein des im Impfstoff enthaltenen Hepatitis-B-Virus gerichtet ist, kann es bei Anforderung bis zu 60 % Schutz erzeugen. Ein mehrstufiger Impfstoff Das EU-finanzierte gesamteuropäische Projekt MULTIMALVAX brachte führende europäische akademische und industrielle Experten in diesem Bereich zusammen. „Das übergeordnete Ziel des klinischen Entwicklungsprogramms MULTIMALVAX war es, das Konzept eines hochwirksamen mehrstufigen Malaria-Impfstoffs zu entwickeln“, so Projektkoordinator Prof. Adrian Hill. Das Konsortium nutzte die jüngsten Fortschritte im Impfstoffdesign einschließlich eines viralen Vektoransatzes auf der Basis des Schimpansen-Adenovirus (ChAd63) und der modifizierten vaccinia Ankara (MVA)-Vektoren für Prime und Boost-Impfung. Die Fähigkeit dieser Vektorkombination zur Erzeugung von potenten CD8+ T-Zellreaktionen und hohen Antikörper-Titern gegen multiple Malaria-Antigene macht es zu einem vielversprechenden Instrument für Malaria-Impfstoffe. Die Forscher kombinierten den schützenden Impfstoffkandidaten R21, einen virusähnlichen Partikel der nächsten Generation, der Sporozoiten anzielt, mit viralen Vektoren, die auf den Leberstadium-Parasiten, das Blutstadium-Antigen RH5 und den Transmissionsblockierungs-Impfstoffkandidaten Pfs25 abzielen. Die erzeugten Vektoren, die die Komponenten der verschiedenen Stufen exprimieren, wurden vor einer letzten Kombinationsstudie einzeln beurteilt. RH5 erwies sich beim Menschen als ein sicheres Impfstoffantigen, das eine Hemmung des Wachstums bei anderen Stämmen induzieren kann. Die Studienergebnisse des vektorisierten, die Übertragung blockierenden Impfstoffs zeigten Sicherheit und Immunogenität sowohl für die Antikörper- als auch die T-Zell-Induktion. Vorteile eines Multi-Hit-Ansatzes Die Unterbrechung der Malaria-Übertragung ist ein wichtiges Ziel der Malaria-Impfung. „Der Ansatz des MULTIMALVAX-Impfstoffs nutzt die möglichen Synergien zwischen Impfstoffkomponenten, die in verschiedenen Stadien des Lebenszyklus agieren“, erklärt Prof. Hill. „Ein weiterer Vorteil ist, dass ein Parasit mit einer Variante, welche der Immunantwort entgehen kann, immer noch in der Immunität anfällig gegenüber anderen Impfstoffkomponenten sein sollte.“ Vorklinische Daten des MULTIMALVAX-Projekts zeigten, dass Antigene gegen verschiedene Moskitostadien eine starke Transmissionsblockierung gegen afrikanische Isolate von P. falciparum induzieren können. Wichtig ist, dass die Kombination von Anti-Sporozoiten- und Anti-Leberstadiumkomponenten synergistische Effekte lieferte. Das MULTIMALVAX-Projekt hat einige der vielversprechendsten Antigene und Verabreichungssysteme für jede Phase des P. falciparum-Lebenszyklus kombiniert, um eines der seit mehreren Jahrzehnten erklärten Hauptziele der globalen Gesundheitsforschung, einen hochwirksamen Malariaimpfstoff, anzugehen. Die Projektpartner gehen davon aus, dass der vorgeschlagene Impfstoff kostengünstig hergestellt werden kann, um dem weltweiten jährlichen Bedarf an Millionen von Impfstoffeinheiten in den Entwicklungsländern gerecht zu werden. Der nächste Schritt ist die weitere Optimierung und Bewertung des mehrstufigen Impfstoffs für Regionen in Afrika, in denen Malaria endemisch ist, im Rahmen des neuen EU-finanzierten Programms OPTIMALVAX.
Schlüsselbegriffe
Malaria, Impfstoff, Plasmodium falciparum, Lebenszyklus, MULTIMALVAX