Nuovo approccio di classificazione per la malattia infiammatoria intestinale
Il pathway di segnalazione NF-kB è un importante percorso cellulare implicato nell’infiammazione e nel cancro. Esso funziona regolando l’espressione genica attraverso il fattore di trascrizione NF-kB e prove sempre più numerose indicano che il pathway è controllato dinamicamente. Come per numerosi processi che seguono schemi circadiani, il NF-kB mostra sostenute oscillazioni il cui significato biologico sta cominciando ad emergere solo di recente. Per indagare su come le oscillazioni del NF-kB possano essere associate all’IBD, il progetto SYSMEDIBD, finanziato dall’UE, ha proposto un approccio di medicina sistemica. «L’obiettivo generale era comprendere meglio il meccanismo della malattia e sviluppare nuovi biomaratori che aiutassero a stratificare i pazienti e a suggerire trattamenti personalizzati», spiega il coordinatore del progetto, il prof. Werner Müller. Strumentali al successo complessivo del progetto sono state le due imprese medio-piccole GeneXplain e Lifeglimmer. Gli scienziati di SYSMEDIBD hanno sviluppato modelli matematici per descrivere il processo dell’infiammazione cronica, concentrandosi in particolare sul pathway del NF-kB. Tali risultati in silico sono stati convalidati su modelli animali della malattia e anche su campioni di pazienti. Visualizzazione delle dinamiche del NF-kB Per misurare l’attivazione del pathway del NF-kB in vivo, il consorzio ha generato modelli animali con componenti del pathway fluorescenti. Questo approccio ha consentito ai ricercatori di seguire le cellule mediante microscopia a fluorescenza e determinare le frequenze di oscillazione del NF-kB in un determinato numero di tipologie cellulari. «Questo lavoro ci ha anche consentito di misurare le dinamiche della segnalazione NF-kB in cellule primarie provenienti da pazienti umani», continua il prof. Müller. I ricercatori hanno scoperto mediatori selettivi dell’infiammazione tra i segnali che hanno innescato l’oscillazione NF-kB in questi tipi di cellule. Straordinariamente, sono stati in grado di identificare un set di geni minimo responsabile delle dinamiche del pathway di segnalazione NF-kB negli esseri umani. Implicazioni cliniche Utilizzando l’approccio SYSMEDIBD nelle due principali malattie cliniche dell’IBD, la colite di Crohn e la colite ulcerosa, i ricercatori sono stati in grado di stratificare i pazienti in ulteriori sottogruppi. Eseguendo misurazioni dinamiche dell’attivazione dell’NF-kB sulle cellule del sangue dei pazienti, hanno osservato risposte più alte o più basse rispetto ai controlli. Sebbene i partner SYSMEDIBD stiano lavorando per comprendere la differenza tra i pazienti con colite ulcerosa iper- e ipo-responsiva, i dati suggeriscono un potenziale collegamento delle dinamiche del NF-kB con la patofisiologia della malattia. Altro importante risultato del progetto è stato un framework in silico per lo studio delle interazioni del NF-Kb con altri pathway. Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno eseguito uno screening approfondito di circa 1 milione di composti naturali e piccole molecole per il loro potenziale interferente con il pathway del NF-kB. Tra gli altri, hanno identificato un gruppo di antibiotici denominati macrolidi che in esami in vitro hanno inibito l’attivazione del NF-kB riducendo l’infiammazione. Oltre a visualizzare le dinamiche del pathway di segnalazione NF-kB durante l’infiammazione intestinale, lo studio SYSMEDIBD ha identificato mutazioni genetiche associate a una maggiore suscettibilità all’IBD. Si prevede che questo aiuti ulteriormente nella caratterizzazione e stratificazione dei pazienti con IBD. Il prof. Müller prevede «l’implementazione delle informazioni e degli strumenti di SYSMEDIBD per una migliore diagnosi dei pazienti, tenendo in considerazione le comorbidità della malattia». In campioni clinici e modelli murini, gli studi SYSMEDIBD potrebbero collegare le varianti genetiche in uno specifico pathway cellulare, denominato autofagia al pathway del NF-kB. «Questa sorprendente scoperta getta una nuova luce sulla regolazione degli eventi di segnalazione nell’infiammazione cronica e potrebbe essere clinicamente attuabile», afferma il prof. Rosenstiel, leader del pacchetto di lavoro sull’analisi genomica. Da un punto di vista terapeutico, i risultati dello studio SYSMEDIBD indicano che l’interferenza con l’oscillazione dei pathway biologici potrebbe fornire nuove possibilità per influenzare processi quali l’infiammazione. Combinato con l’intervento dietetico e l’uso di macrolidi come terapia, il futuro del trattamento dell’IBD sembra certamente promettente.
Parole chiave
SysmedIBD, NF-kB, malattia infiammatoria intestinale (IBD), oscillazione, macrolidi
