Une nouvelle méthode de classification pour la maladie inflammatoire chronique de l'intestin
La signalisation NF-kB est une voie cellulaire importante impliquée dans l’inflammation et le cancer. Elle fonctionne en régulant l’expression génétique par le biais du facteur de transcription NF-kB. Différentes preuves indiquent que cette voie est dynamiquement contrôlée. Comme pour bon nombre de processus suivant un rythme circadien, la NF-kB présente des oscillations soutenues dont l’importance biologique commence seulement à être comprise. Afin d’examiner comment les oscillations de la NF-kB peuvent être associées à la MICI, le projet SYSMEDIBD financé par l’UE a proposé d’adopter une approche de médecine systémique. «L’objectif global était de mieux comprendre le mécanisme de la maladie et de mettre au point de nouveaux biomarqueurs qui permettront de classer les patients et qui suggéreront des traitements personnalisés», explique le professeur Werner Müller, coordinateur du projet. À la base de la réussite globale du projet se trouvaient les deux PME GeneXplain et Lifeglimmer. Les scientifiques de SYSMEDIBD ont développé des modèles mathématiques pour décrire le processus de l’inflammation chronique, en se concentrant particulièrement sur la voie NF-kB. Ces découvertes in silico ont été validées dans des modèles animaux de la maladie ainsi que par des échantillons de patients. Visualiser la dynamique de la NF-kB Afin de mesurer l’activation de la voie NF-kB in vivo, le consortium a créé des modèles animaux pour lesquels des parties de voie étaient marquées par fluorescence. Cette approche a permis aux chercheurs de suivre les cellules par microscopie à fluorescence et de déterminer les fréquences d’oscillation de la NF-kB dans un certain nombre de types de cellules. «Grâce à ce travail, nous avons également pu mesurer la dynamique de la voie de signalisation NF-kB dans les cellules primaires de patients humains», poursuit le professeur Müller. Les chercheurs ont découvert des médiateurs sélectifs de l’inflammation parmi les signaux qui provoquaient l’oscillation de la NF-kB dans ces types de cellules. De manière impressionnante, ils ont pu identifier un ensemble minimal de gènes responsables de la dynamique de la voie de signalisation NF-kB chez les humains. Répercussions cliniques En adoptant l’approche de SYSMEDIBD dans les deux principales maladies cliniques de la MICI, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, les chercheurs ont pu classer les patients en différents sous-groupes. En réalisant des mesures d’activation dynamique de la NF-kB sur les cellules sanguines des patients, ils ont observé des réponses supérieures ou inférieures par rapport aux contrôles. Bien que les partenaires de SYSMEDIBD travaillent pour comprendre la différence entre les patients atteints de colite ulcéreuse hyper et hypo-sensibles, les données suggèrent un lien potentiel entre la dynamique de la NF-kB et la physiopathologie de la maladie. Une autre réalisation considérable du projet a été un cadre d'étude in silico des interactions de la NF-Kb avec les autres voies. En utilisant cette approche, les chercheurs ont réalisé un criblage complet d’environ un million de composés naturels et de petites molécules afin de déterminer leur potentiel d’interférence avec la voie NF-kB. Ils ont, entre autres, déterminé un groupe d’antibiotiques appelés macrolides qui inhibaient l’activation de la NF-kB et réduisaient l’inflammation dans les essais in vitro. En plus de visualiser la dynamique de la voie de signalisation NF-kB durant l’inflammation de l’appareil digestif, l’étude de SYSMEDIBD a identifié des mutations génétiques liées à une augmentation de la prédisposition à la MICI. Cette découverte devrait jouer un rôle dans la caractérisation et la classification des patients atteints de MICI. Le professeur Müller prévoit que «les informations et les outils de SYSMEDIBD seront mis en œuvre pour améliorer le diagnostic des patients, en prenant en considération les comorbidités de la maladie». Dans les échantillons cliniques et les modèles de souris, les études de SYSMEDIBD ont pu relier les variantes génétiques d’une voie cellulaire précise, appelée autophagie, à la voie NF-kB. «Cette découverte surprenante met en lumière la régulation des mécanismes de signalisation dans l’inflammation chronique et pourrait être cliniquement réalisable», déclare le professeur Rosenstiel, responsable des travaux sur l’analyse génomique. D’un point de vue thérapeutique, les conclusions de l’étude de SYSMEDIBD indiquent que l’interférence avec l’oscillation des voies biologiques pourrait offrir de nouvelles possibilités pour influencer les processus comme l’inflammation. Associé à un régime alimentaire et à l’utilisation des macrolides sous forme thérapeutique, l’avenir du traitement de la MICI semble bien prometteur.
Mots‑clés
SysmedIBD, NF-kB, maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI), oscillation, macrolides
