Tratamiento anticancerígeno celular dirigido
Los tratamientos citotóxicos convencionales, como la radiación o la quimioterapia, son poco selectivos y causan numerosos efectos adversos graves. Además, las diferencias genéticas individuales dificultan aún más el tratamiento. La generación de fármacos locales que utilizan reacciones dirigidas con ácidos nucleicos constituye una estrategia única para tratamientos celulares dirigidos. El equipo del proyecto MOLECULARDOCTORS, financiado con fondos comunitarios, estudió el uso de tratamientos quimioterápicos específicos de la expresión genética para el diseño de nuevos tratamientos anticancerígenos. La estrategia consiste en la activación dirigida por ARNm de profármacos de ácido peptidonucleico (APN) mediante reacciones peptidil transferasa. Los APN son polímeros similares a AND o ARN sintetizados de forma artificial. En los últimos años, se han utilizado los oligómeros sintéticos de APN en pruebas diagnósticas y terapias antisentido. Estas moléculas muestran una elevada especificidad para unirse a los ácidos nucleicos complementarios. Además, las nucleasas y las proteasas tienen dificultad para reconocer a los APN, que se mantienen estables en un amplio intervalo de pH. Aunque un APN no modificado tiene dificultad para cruzar las membranas y entrar en el citosol, al unirse covalentemente a un péptido penetrante de célula la liberación en el citosol mejora. El equipo del proyecto utilizó dos oligómeros cortos de APN con fragmentos del péptido citotóxico hibridado a un ARN complementario que será un biomarcador de la célula neoplásica. Una de las sondas de APN presenta la secuencia peptidil como grupo donador, mientras que la otra lleva una secuencia peptidil cisteína N-terminal como grupo aceptor. Esta alineación adyacente desencadena una unión dependiente del ácido nucleico que permite la reconstitución de la secuencia del péptido citotóxico completo. Tras la reacción de transferencia, se puede disociar el APN con el péptido citotóxico completo del ácido nucleico para permitir la producción catalítica de más péptidos. Los científicos seleccionaron el péptido mitocondrial KLAK como péptido citotóxico cuyas propiedades citotóxicas in vitro e in vivo se basan en la alteración de la membrana mitocondrial y la liberación del citocromo c responsible de la inducción de la apoptosis. Tras seleccionar el mejor par de péptidos, los investigadores sintetizaron los APN aceptor y donador. Como demostración preliminar para este proyecto innovador, decidieron sintetizar la sonda aceptora con un péptido penetrante de célula y realizar una reacción catalítica con un ARN extracelular. Tras la reacción de transferencia, el conjugado APN completo debería introducirse en la célula e inducir la apoptosis. Esta última parte del proyecto se encuentra en fase de investigación. Sin duda, el diseño de nuevos tratamientos oncológicos tendrá repercusiones socioeconómicas importantes en todo el mundo. El equipo de este proyecto está a punto de alcanzar el difícil objetivo de liberar sustancias bioactivas dirigidas por ARNm en el interior de la célula. Es posible que este logro permita el diseño de nuevas alternativas terapéuticas contra el cáncer así como otras patologías.
