Un traitement spécifique des cellules cancéreuses
Les thérapies cytotoxiques classiques du cancer, comme les rayons ou la chimio, manquent de sélectivité et s'accompagnent d'une large gamme de graves effets secondaires. Les variations génétiques individuelles compliquent les choses. La fabrication in situ de médicaments à partir d'un modèle d'acide nucléique représente une stratégie unique pour concevoir des traitements spécifiques aux cellules. Le projet financé par l'UE intitulé MOLECULARDOCTORS a étudié l'utilisation de chimiothérapiques par expression génique en vue de mettre au point de nouveaux traitements du cancer. La stratégie consiste à activer par réaction de transfert peptidique les modèles ARNm d'acides nucléiques peptidiques (PNA), des promédicaments. Les PNA sont des polymères artificiels similaires à l'ADN et à l'ARN mais avec un squelette différent. Des oligomères PNA synthétiques ont servi récemment pour fabriquer des tests de diagnostic et dans le cadre de thérapies antisens. Les oligomères PNA montrent une grande spécificité de liaison aux acides nucléiques complémentaires. En revanche, les PNA ne sont pas aisément reconnus par les nucléases ou les protéases, et sont stables sur une large plage de pH. Un PNA non modifié ne peut pas traverser directement la membrane cellulaire, mais sa liaison covalente avec un peptide pénétrant dans la cellule peut améliorer son administration dans le cytosol. Dans le cadre du projet, deux courts oligomères de PNA ont reçu des fragments d'un peptide cytotoxique, hybridé au voisinage d'un ARN complémentaire (biomarqueur d'une cellule maligne). L'une des sondes PNA présente la séquence peptidyle comme groupe donneur, et l'autre porte une séquence de peptydile à cystéine N-terminale comme groupe accepteur. L'alignement déclenche une liaison dépendant du modèle, conduisant à reconstruire la séquence du peptide cytotoxique complet. Après la réaction de transfert, le PNA porteur du peptide cytotoxique complet peut être dissocié du modèle afin de participer à la production catalytique de davantage de peptides. Les chercheurs ont choisi le KLAK comme peptide cytotoxique mitochondrial, actif in vitro et in vivo en perturbant la membrane des mitochondries et en libérant le cytochrome c qui déclenche l'apoptose. Après avoir sélectionné les meilleures paires de peptides, les chercheurs ont synthétisé les deux conjugués PNA–peptide (donneur et accepteur). Comme preuve de concept de ce projet innovant, ils ont décidé de synthétiser l'accepteur avec un peptide pénétrant dans la cellule, et de lancer la réaction de catalyse par modèle avec un ARN extracellulaire. Après la réaction de transfert, le conjugué PNA-peptide cytotoxique complet devait entrer dans la cellule et déclencher l'apoptose. Les résultats de cette dernière étape du projet sont en cours d'étude. La mise au point de nouveaux traitements du cancer aura certainement d'importants impacts socioéconomiques dans le monde. Le projet s'approche de son objectif difficile, la libération spécifique et pilotée par ARNm de substances efficaces, dans les cellules cancéreuses. Ceci pourrait conduire à une nouvelle catégorie de thérapies, utilisables dans la lutte contre le cancer mais aussi pour d'autres médicaments.
