Ein unbekannter Risikofaktor für Nierenzellkrebs
Derzeit werden weltweit rund 300.000 neue Fälle von Nierenkrebs jedes Jahr diagnostiziert. RCC ist eine Krebserkrankung von klaren Zellen im Nierenparenchym und ist sehr resistent gegen Therapie. Derzeit ist die Resektion des Tumors die einzige Option. Die Initiative CAGEKID (Cancer genomics of the kidney) zielte darauf ab, genetische und epigenetische Veränderungen im klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC) zu charakterisieren. Das Verständnis der resultierenden Downstream-Proteomänderungen wird schließlich zur Identifizierung neuer biologischer Marker führen. CAGEKID vollendete die Probensammlung, lieferte integrierte genomische Bewertungen von ccRCC und nicht-konventionellen (nicht klarzelligen) Formen von Nierenkrebs und führte anschließende Genomik und Proteomik-Studien durch. Das Projekt etablierte die größte Sammlung von gut charakterisierten RCC Proben aus Ost-, Mittel- und Westeuropa. Insgesamt wurden 1.837 Proben, einschließlich konventionellen und nicht-konventionellen histologischen Subtypen, in die Studie eingeschlossen. Diese Daten lieferten neue Einblicke in die Ätiologie der Erkrankung mit Anwendungen für Diagnose und Behandlung. Die gesammelten klinischen und biologischen Quellen stehen nun bereit, um zukünftige wissenschaftliche Fragen und Probleme der öffentlichen Gesundheit zu behandeln. Das Projekt fand eine spezifische Mutationssignatur bei einem großen Teil der ccRCC-Patienten aus Mitteleuropa. Analysierte Tumoren hatte eine sehr hohe Anzahl von Mutationen mit einer Dominanz von A:T>T:A-Transversionen. Dieses Muster ist konsistent mit der Exposition gegenüber Aristolochiasäure (AA), einem bisher unbekannten Risikofaktor für Krebserkrankungen. Die Exposition gegenüber AA erwies sich kürzlich als Auslöser von AA-Nephropathie, gekennzeichnet durch chronische Nierenerkrankungen. Diese tritt in Teilen des Balkans durch Kontamination von Weizen mit Samen von Aristolochia clematitis auf. Kultivierte Maus-Fibroblasten bei Exposition gegenüber AA weisen auch ein globales Muster von A:T>T:A-Mutationen mit ähnlichen spezifischen Sequenzkontext und Strang-Bias auf. Die Ergebnisse zeigten, dass AA wahrscheinlich krebserzeugend bei der ccRCC-Tumorgenese ist und dass die Auswirkungen der Exposition gegenüber AA größer als bisher angenommen sind. Dieser Befund hat erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit über das Projekt hinaus.
Schlüsselbegriffe
Nierenzellkrebs, Krebs, Nieren, klare Zellen, Genomik, Aristolochiasäure
