Wegbereiter für eine bessere Krebsbehandlung
Trotz der großen Aufmerksamkeit, die der Krebsforschung in den letzten Jahrzehnten zuteil geworden ist, ist Krebs nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen auf der Welt – jedes Jahr sterben fast 10 Millionen Menschen daran. Von dieser Statistik unbeirrt untersucht die Wissenschaft weiterhin die Ursachen von Krebs, den Krankheitsverlauf, Erkennungsmethoden und verschiedene Behandlungsmethoden. Seit einigen Jahren setzt die Forschung zur Behandlung von Krebserkrankungen zunehmend auf epigenetische Biomarker. Laut einer auf „News-Medical.net“ veröffentlichten Pressemitteilung hat dies zu einer steigenden Verfügbarkeit von Diagnostiktests für DNA-Methylierung geführt. Trotz verstärkter Anstrengungen bei der Erstellung von DNA-Methylierungsprofilen von Menschen mit Krebs gibt es dennoch noch immer nicht genügend epigenetische Biomarker, um vorherzusagen, ob eine Krebsbehandlung erfolgreich sein wird. Eine Forschungsgruppe, die vom EU-finanzierten Projekt COMBAT-RES unterstützt wurde, wollte diese Lücke schließen. Ihre Studie wurde in der Fachzeitschrift „Communications Biology“ veröffentlicht.
Doch zunächst einmal: Was ist DNA-Methylierung?
Das National Human Genome Research Institute definiert Methylierung als „eine chemische Modifikation der DNA und anderer Moleküle, die beibehalten werden kann, wenn sich Zellen teilen und so weitere Zellen bilden. Die Methylierung von DNA kann die Genexpression verändern“. Eine abnormale DNA-Methylierung wirkt sich auf viele wichtige Signalwege der Krebsentstehung aus, darunter auch auf solche, die Arzneimittelresistenz verursachen oder Arzneimitteltoxizität bewirken. Die Bestimmung des Krebstyps von Betroffenen kann wertvolle Informationen liefern, die eine wirksamere und weniger toxische Behandlung ermöglichen. In der COMBAT-RES-Studie suchte die Forschungsgruppe nach epigenetischen Biomarkern zur Vorhersage der Wirksamkeit von Krebsbehandlungen. Zu diesem Zweck analysierte sie die Methylierungsmuster von 72 Krebszelllinien, die 22 Krebstypen repräsentieren und mit 453 krebshemmenden Substanzen behandelt wurden. Die Forschungsarbeiten ergaben insgesamt 802 arzneimittelspezifische differenziell methylierte Regionen (dDMRs) – genomische Regionen, die in mehreren Proben unterschiedliche DNA-Methylierungsmuster aufweisen. Schätzungsweise 377 dieser dDMRs wiesen mindestens ein signifikant assoziiertes Gen in der Nähe ihrer genomischen Region auf. In der Pressemitteilung auf „News-Medical.net“ heißt es weiter: „Es wurde festgestellt, dass manche Arzneimittel in bestimmten Krebstypen angereichert werden, wie z. B. Arzneimittel, die auf den ERK-MAPK-Signalweg abzielen und in kolorektalen Karzinomen angereichert werden. Während Arzneimittel, die auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) abzielen, in Lungenadenokarzinomen angereichert wurden, wurden Arzneimittel, die auf die Mitose abzielen, in kleinzelligen Lungenkarzinomen angereichert“.
Studienergebnisse erweitern die Grundlagen der Krebsforschung
Etwa 500 Gene wurden in der Nähe der identifizierten dDMRs gefunden, 27 davon waren Krebsgene. Das APC- und das SKI-Krebsgen waren bei zwei Krebstypen am prävalentesten und bei den am häufigsten vorkommenden Nicht-Krebsgenen wurden PTPRN2 und DKK1 in fünf bzw. vier Krebstypen gefunden. Die Forschungsgruppe analysierte die Expression und die Arzneimittelreaktion jedes Gens, das mit einer dDMR assoziiert ist. Von den 241 dDMRs wurden insgesamt 58 tumorgeneralisierbare dDMRs (tgdDMRs) identifiziert und positiv mit ihren proximalen Genen in Tumoren korreliert. Schätzungsweise 19 der 58 tgdDMRs enthielten vorgeschlagene Biomarker für 17 krebshemmende Arzneimittel in fünf Krebstypen, und 15 dieser 19 tgdDMRs wurden in Promotorregionen gefunden. Die übrigen Biomarker – über 20 % der führenden Biomarker der Studie – befanden sich entweder im Genkörper oder in distalen Regionen. „Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass die tgdDMR-Methylierung entweder die Fähigkeit von Krebszellen erleichtert, in wichtige zelluläre Signalwege einzugreifen, oder an anderen epigenetischen Wegen beteiligt ist“, heißt es in der Mitteilung. COMBAT-RES (Predicting potent drug combinations by exploiting monotherapy resistance) endet im Dezember 2025. Weitere Informationen: Projekt COMBAT-RES
Schlüsselbegriffe
COMBAT-RES, Krebs, Biomarker, epigenetisch, DNA-Methylierung, Arzneimittel, Gen, Krebsforschung