Bessere Diagnose mentaler Retardierung bei Kindern
Unter geistiger Behinderung versteht man eine Störung der Entwicklung des Nervensystems, von der 1 bis 3 % der Bevölkerung betroffen ist und die von einer deutlichen Beschränkung der kognitiven Funktion gekennzeichnet ist. Nahezu die Hälfte der Fälle hat genetische Ursachen und die Retardierung ist vor Erreichen des 18. Lebensjahrs deutlich erkennbar. Sämtliche Möglichkeiten der frühzeitigen Diagnose oder Prävention hängen von der Identifizierung von Gendefekten und Chromosomenanomalien ab, die mit dieser Krankheit in Verbindung gebracht werden. Daher sollte das von der EU finanzierte Projekt "Cherish" die diagnostische Untersuchung von betroffenen Kindern in Ländern voranbringen, die an genetischen Tests teilgenommen hatten. Ein interdisziplinäres Expertenkonsortium machte es sich zur Aufgabe, einen standardisierten Ansatz für die klinische Diagnose der geistigen Behinderung zu entwickeln und anhand einer klinischen Biobank kryptische chromosomale Rearrangements, Mutationen und Gene zu identifizieren, die für die Krankheit verantwortlich sind. Hierfür führten die Forscher vergleichende genomische Hybridisierungsanalysen bei Gesamtgenom-Arrays (Comparative Genomic Hybridisation, CGH) sowie Analysen von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) an Blutproben von Patienten und Verwandten durch. Viele kryptische Rearrangements wurden mit der CGH bei Patienten gefunden, bei denen herkömmliche Karyotypisierung, gezielte FISH-Untersuchung, molekulare Tests und die Suche nach Stoffwechselerkrankungen in der Vergangenheit keine Anhaltspunkt für verursachenden Anomalien ergeben hatten. Das zeigte deutlich, dass die von Cherisch angebotenen Technologien die aktuelle molekulare Diagnose geistiger Behinderung deutlich verbessern könnte. Veränderung der Kopienzahl wurden anhand der allgemeinen nationalen Bevölkerungen geprüft und die potenzielle klinische Bedeutung der fehlenden Veränderung der Kopienzahl bei nicht erkrankten Personen wurde mit Hilfe der Datenbanken OMIM und DECIPHER bewertet. Hinsichtlich der Verursachergene für geistige Behinderung wurden zwei Gene, die an der kleinen interstitiellen Delition (CADPS2 auf Chromosom 7q31 und PCDH18 auf Chromosom 4q28) beteiligt sind, als hervorragende Kandidaten betrachtet und in weiterführenden Studien verwendet. Erkrankte Personen aus Familien, in denen bereits geistige Behinderungen aufgetreten waren, wurden für eine Komplett-Exom-Sequenzierung (Whole Exome Sequencing, WES) ausgewählt, um nahezu alle bekannten Exone (proteinkodierende Genteile) der geistige Behinderung verursachenden Gene zu analysieren. Mit dieser Methode lässt sich die molekulare Diagnose heterogener genetischer Erkrankungen, wie auch geistige Behinderung, beschleunigen. Durch die Verwendung verschiedener moderner Methoden, ist es dem Cherish-Konsortium gelungen, die genetische Grundlage für verschiedene Formen geistiger Behinderung zu charakterisieren und gleichzeitig ein neues Hilfsmittel für die Diagnose zu entwickeln. Die Arbeiten sollten eine stärkere Sensibilisierung für die möglichen genetischen Ursachen geistiger Behinderung und die positiven Auswirkungen neuartiger therapeutischer Strategien erreichen.
