Hypoxie als therapeutischer Ansatz bei Tumorerkrankungen
Ein typisches Merkmal von Tumoren ist ihr niedriger Sauerstoffgehalt im Vergleich zu normalem Gewebe (Hypoxie). Neuere Studien zeigten bereits, dass Hypoxie den Erfolg von Strahlen- und Chemotherapien beeinträchtigen kann, da die Empfindlichkeit herabgesetzt, der Wirkstoff nicht zum Tumor transportiert oder Toleranz induziert wird. Verschlechtern sich die Umgebungsbedingungen, aktivieren Krebszellen Schutzmechanismen, um zu überleben, und migrieren beispielsweise in neue Regionen des Körpers. Auf dieser Basis untersuchte das EU-finanzierte Projekt "Metastatic tumours facilitated by hypoxic tumour micro-environments" (METOXIA) die molekularen Mechanismen der hypoxiebedingten Metastasierung. Ziel war die Entwicklung niedermolekularer Substanzen, die das Metastasierungsrisiko senken und das therapeutische Ergebnis verbessern. METOXIA konzentrierte sich auf die Wirkung des Hypoxie-induzierenden Faktors (HIF) und Notch-Signalwegs auf mehrere wichtige Zellfunktionen wie Stoffwechsel und Angiogenese. Insbesondere Inhibitoren gegen das HIF-aktivierte Carboanhydrase-Protein IX reduzierten das metastatische Potenzial bei experimentellen Tumoren und erhöhten die therapeutische Sensitivität. Weitere mutmaßliche Hypoxie-aktivierte Ziele sind Proteine, die an der Regulierung von pH-Werten, Stoffwechsel und Zellwachstum beteiligt sind. Die Wissenschaftler zeigten, dass Variationen bei der Sauerstoffversorgung des Tumors (stärker oder moderater ausgeprägte Hypoxie) die Metastasierung und das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen können, was von größter Bedeutung für die künftige Forschung und Entwicklung von Krebsmedikamenten ist. Ein wichtiges Ergebnis des METOXIA-Konsortiums war eine Liste von Genen, die an Hypoxie beteiligt sind, um die Wirksamkeit hypoxischer Interventionen vorauszusagen. Nach Tests in einer großen randomisierten Phase-III-Studie konnten anhand der Signaturen dieser Hypoxie-Gene jene Krebspatienten ermittelt werden, bei denen eine Strahlentherapie erfolgreich sein könnte. Die Partner von METOXIA patentierten die neuen inhibitorischen Substanzen und planen demnächst klinische Screening-Tests. Ein neu gegründetes Spin-off-Unternehmen soll die patentierten Inhibitoren dann weiterentwickeln. Die Aktivitäten von METOXIA liefern Grundlagenwissen zu verschiedenen Mechanismen, die durch Tumorhypoxie aktiviert werden, um neue Strategien für Zielstrukturen in Tumoren und Behandlungsstrategien zu finden.
Schlüsselbegriffe
Hypoxie, Krebs, Tumor, Metastasen, Strahlentherapie, Notch, Inhibitor, Carboanhydrase IX
