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Para sustituir un gen mutado con un fragmento de ADN terapéutico funcional es necesario utilizar un vector. La inserción precisa del transgén en la célula y el genoma es esencial. Además, es importante controlar exhaustivamente la expresión del transgén a fin de evitar efectos colaterales genéticos no deseados. El equipo del proyecto «Persisting transgenesis» (PERSIST) , financiado con fondos europeos, ha investigado cada detalle de esta técnica con el propósito de progresar en el ámbito de la ingeniería genética y la permanencia de la expresión de los genes. Las enfermedades graves estudiadas son las inmunodeficiencias hereditarias, las enfermedades por depósito lisosomal y las hemofilias, así como algunos tipos de cáncer. Entre las innovaciones se encuentra la modificación de la superficie de vectores lentivirales. Con esta técnica se generaron nuevos tipos de vehículos para la transferencia dirigida de genes en células madre productoras de células sanguíneas (hematopoyéticas). Esta versátil herramienta puede dirigir la transferencia génica hacia células inmunitarias y endoteliales a fin de tratar afecciones del sistema inmunitario y el cáncer. En PERSIST se estudió una alternativa sin virus, el transposón Sleeping Beauty. Se trata de una secuencia de ADN capaz de modificar su posición en el genoma receptor. Probablemente, la selección cuidadosa de la localización diana evite la desventaja inherente a la técnica, es decir, su aleatoriedad. Se establecieron lugares de inserción para diversos vectores víricos. La monitorización prospectiva de los lugares de inserción de vectores en los estudios clínicos de terapia génica es factible para la detección de posibles efectos secundarios de la terapia génica en tiempo real. El equipo de PERSIST logró corregir genes en lugares específicos mediante células madre hematopoyéticas (CMH) con una eficacia suficiente para la aplicación clínica. Se trata de la primera técnica de este tipo y se espera que en cinco años, tras su optimización, se incorpore en estudios clínicos. Un factor indicador de su proximidad a la práctica clínica es que uno de los vectores para la enfermedad granulomatosa crónica se encuentra ya en ensayos clínicos de fase I/II. El perfeccionamiento de estas técnicas aumentará la eficacia de la producción de vectores lentivirales, lo que presenta la ventaja añadida de reducir el precio para el paciente así como el elevado coste de los ensayos clínicos. Las enfermedades estudiadas en PERSIST representan una elevada carga social y pueden causar infecciones masivas. Los resultados del proyecto se traducirán en un diseño más rápido de mejores tratamientos a fin de superar los retos que presenta la sanidad europea.
Palabras clave
Terapia génica, toxicidad, vector, genoma, lentiviral, no vírico, Sleeping Beauty, transposón
