À la pointe de la chirurgie génétique
Le remplacement d'un gène muté dysfonctionnel par une séquence fonctionnelle d'ADN thérapeutique nécessite un transporteur ou un vecteur. L'insertion ad hoc du transgène en termes de cellule et de localisation génomique est une étape critique du processus. Un contrôle strict de l'expression du transgène est également indispensable pour éviter des effets secondaires indésirables. Le projet PERSIST («Persisting transgenesis»), financé par l'UE, a exploré toutes les possibilités permettant de faire progresser l'ingénierie génétique et l'expression durable du gène. Les chercheurs ont exploré plusieurs maladies graves comme le déficit immunitaire inné, l'hémophilie, les gangliosidoses, ainsi que certains types de cancer. Ces innovations abordent l'ingénierie de surface des vecteurs lentiviraux. Cette approche a permis de générer de nouveaux types de véhicules pour le transfert ciblé de gènes dans l'ADN des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Cet outil extrêmement polyvalent permet de cibler le transfert d'un gène vers des cellules immunitaires et endothéliales et traiter le cancer et les troubles du système immunitaire. Les chercheurs du projet ont également exploré une alternative non virale appelée transposon de la Belle au Bois Dormant ou transposon Sleeping Beauty, capable de modifier sa position au sein du génome du receveur. Le choix minutieux du site ciblé devrait annuler les inconvénients inhérents de la technique générés par son action aléatoire. Les chercheurs ont déterminé le profil d'intégration de plusieurs vecteurs viraux. Le contrôle prospectif des sites d'intégration vectoriels dans le cadre des études cliniques de thérapie génique est réalisable afin de détecter en temps réel les effets secondaires potentiels de la thérapie. En utilisant ces CSH, les chercheurs du projet ont développé une correction génétique spécifique en termes de localisation suffisamment efficace pour une application clinique. Il s'agit de la première technologie de ce type et avec quelques optimisations supplémentaires, les partenaires anticipent son intégration dans des essais cliniques dans les cinq ans à venir. Symbole de l'avancement du projet, l'un des vecteurs dédiés à la maladie granulomateuse chronique (MGC) vient d'entrer en essai de phase I/II. L'optimisation des méthodes développées permettra d'accroître l'efficacité de production des vecteurs lentiviraux. Elle permettra également de réduire les coûts pour le patient et le coût extrêmement élevé des futurs essais cliniques. Les partenaires du projet PERSIST ont d'abord ciblé les pathologies d'un fort coût social et progressent maintenant en direction des maladies infectieuses massivement contagieuses. Ces travaux permettront de découvrir et de développer plus rapidement des thérapies plus efficaces et répondre aux défis sanitaires auxquels l'Europe est confronté.
Mots‑clés
Thérapie génique, toxicité, vecteur, génome, lentivirus, non viral, transposon de la Belle au bois Dormant
