Am Puls der Gen-Chirurgie
Um ein fehlerhaftes, mutiertes Gen durch eine funktionelle therapeutische DNA-Sequenz zu ersetzen, wird ein Träger bzw. Vektor benötigt. Entscheidend bei der Insertion dieses Transgens ist eine hohe Genauigkeit hinsichtlich der betroffenen Zelle und der Stelle im Genom. Auch muss die Expression des Transgens streng kontrolliert werden, um unerwünschte genetische Veränderungen zu vermeiden. Das EU-finanzierte Projekt "Persisting transgenesis" (PERSIST) forschte intensiv an neuen gentechnischen Methoden und einer dauerhaften Expression von Genen, wobei schwere Erkrankungen wie erbliche Immundefekte, Speicherkrankheiten, Hämophilien und bestimmte Krebsarten im Mittelpunkt standen. So wurden etwa innovative Techniken zur Oberflächenmodifizierung lentiviraler Vektoren entwickelt, d.h. neue Transporter für den gezielten Gentransfer in menschliche blutbildende (hämatopoetische) Stammzellen (HSC). Das vielseitige Tool ermöglicht den Gentransfer in Immun- und Endothelzellen zur Behandlung von Krebs und immunologischen Erkrankungen. Eine von PERSIST erforschte nicht-virale Alternative ist das Transposon Sleeping Beauty, eine DANN-Sequenz, die ihre Position im Zielgenom verändern kann. Durch sorgfältige Auswahl der Zielstelle und Randomisierung gelang es, bisherige Nachteile des Verfahrens aus dem Weg zu räumen. Die Wissenschaftler erstellten Karten von Integrationsstellen für mehrere Arten viraler Vektoren. Dabei kann eine prospektive Überwachung der Vektorintegrationsstellen in klinischen gentherapeutischen Studien Nebenwirkungen der Gentherapie in Echtzeit detektieren. PERSIST entwickelte mithilfe von HSC ortsspezifische Genkorrekturen mit hinreichender klinischer Effizienz. Nach Optimierung des innovativen Verfahrens rechnen die Projektpartner in fünf Jahren mit ersten klinischen Studien. Wie zukunftsnah die klinische Praxis ist, belegt ein Vektor zur Behandlung chronischer Granulomatose, für den bereits Studien der Phase I und II anlaufen. Die Optimierung der Methoden soll die Produktion lentiviraler Vektoren deutlich effizienter machen, was die Behandlung nicht nur für den Patienten erschwinglicher macht, sondern auch die hohen Kosten klinischer Studien senken kann. Schwerpunkt von PERSIST waren Krankheiten mit hoher sozialer Belastung und Infektionskrankheiten, um die Früherkennung zu verbessern, zielgerichtete Therapien zu entwickeln und sich damit den medizinischen Herausforderungen für Europa zu stellen.
Schlüsselbegriffe
Gentherapie, Toxizität, Vektor, Genom, lentiviral, nicht-virale, Sleeping Beauty, Transposon
