Storie di successo dei progetti - Una promettente terapia genica per le patologie del cervello
Le malattie del sistema nervoso centrale (SNC) sono tra le più devastanti e distruttive e colpiscono il paziente e in definitiva anche i suoi cari. Il morbo di Parkinson, per esempio, è una malattia degenerativa che lentamente intacca le abilità motorie, i processi cognitivi e altre funzioni del cervello, causando disturbi del sonno e difficoltà sensoriali. Dal punto di vista fisico i pazienti normalmente presentano tremori e i loro movimenti diventano più lenti e più cauti, mentre la postura diventa rigida e meno stabile. Ci sono anche effetti cognitivi e neuro comportamentali, come la demenza che può riguardare l'attenzione, il linguaggio, la capacità di risolvere i problemi e la memoria, tutte cose che trasformano i propri cari in estranei. "Non esistono ancora terapie curative per la gran parte delle malattie del SNC, ma la terapia genica è un nuovo e promettente approccio," dice il dott. Sebastian Kügler, ricercatore anziano del progetto Neugene. "Crediamo che sia possibile modificare la funzione del cervello e la patofisiologia tramite l'invio mirato di specifici fattori curativi a selezionate popolazioni di cellule del cervello che sono colpite dalla malattia," dice. La terapia genica è una branca interessante e in rapida evoluzione della medicina che cura la malattia inserendo, alterando o rimuovendo geni dall'interno delle cellule e dei tessuti biologici di un individuo. L'applicazione più tipica della terapia genica è la sostituzione di geni mutati con geni che funzionano normalmente. Nuovi geni sono inseriti usando vettori virali, che entrano nella cellula target e liberano il loro carico genetico, le particelle virali vengono poi degradate. Questa tecnologia è ancora agli inizi, ma ci sono già stati successi parziali, principalmente nella cura dell'immunodeficienza combinata grave, dove il sistema immunitario del bambino è compromesso in maniera così grave da costringerlo a vivere in un ambiente sterile. L'immunodeficienza combinata grave è stata portata a conoscenza del pubblico grazie al film del 1976, Il ragazzo nella bolla di plastica, nel quale ha recitato un giovane John Travolta, basato sulla storia di David Vetter che passò la sua breve vita dentro una bolla sterile. La scienza ha fatto progressi nei 35 anni che sono passati dal film, ma ci sono ancora questioni aperte. Otto bambini maschi su dieci nati con l'immunodeficienza combinata grave erano ancora in vita nove anni dopo essersi sottoposti alla terapia genica in Francia. Ma c'erano rischi associati: quasi la metà dei partecipanti allo studio ha sviluppato una leucemia grave dopo la terapia. Tre sono sopravvissuti, ma uno è morto. È necessario lavorare ancora È chiaro che è necessario lavorare ancora ma la terapia genica rimane un metodo potenzialmente efficace per la cura di molte malattie. "È la via d'accesso a cure efficaci per le malattie del SNC," commenta il dott. Kügler. "Può essere adattata alle esigenze di singoli pazienti. Attualmente però i vettori per il trasporto dei geni disponibili hanno limiti per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia, non permettono infatti di mirare a specifiche popolazioni di neuroni o cellule gliali o di regolare l'espressione transgenica." Le gliali sono le cellule del cervello che forniscono sostegno e protezione ai neuroni e la regolazione dell'espressione transgenica è importante perché gli scienziati vogliono sapere con sicurezza come un gene trasferito sarà espresso, o attivato, e vogliono controllare, o regolare, il processo. Superare questi limiti è uno degli obiettivi principali del consorzio Neugene, che riunisce scienziati europei del mondo accademico e dell'industria. Il consorzio sta sviluppando strumenti basati su virus adeno associati (AAv) e Lentivirus (LV) per il trasferimento di geni mirato e regolato all'interno di diverse popolazioni di cellule del SNC. Gli adeno associati e i lentivirus sono tipi di virus comuni, quelli usati per la terapia però non sono portatori di virus. Il consorzio sta sviluppando una selezione di vettori ottimizzati per diversi metodi terapeutici. Per esempio un metodo consiste nel regolare l'espressione dei fattori neurotrofici, un insieme di proteine che influenzano la crescita e la sopravvivenza dei neuroni che si sviluppano e il mantenimento di quelli maturi. Un altro approccio cui Neugene sta lavorando si occuperà della manipolazione della sinesi del neurotrasmettitore in specifici neuroni. I neurotrasmettitori sono gli stimolanti chimici che trasmettono segnali attraverso il cervello. Neugene sta lavorando su diversi obiettivi collegati. Sta sviluppando vettori per raggiungere specifiche popolazioni di cellule, metodi per controllare accuratamente i livelli di espressione dei geni terapeutici e le misure di sicurezza usando un modello animale ben consolidato per il morbo di Parkinson. In dirittura d'arrivo Neugene è nella fase finale dei suoi tre anni e il lavoro è andato bene. Ha ottenuto un grande successo sviluppando un virus che mira agli astrociti. Gli astrociti sono cellule gliali a forma di stella che hanno molte funzioni come il sostegno, il nutrimento, la cicatrizzazione e la riparazione di varie cellule del cervello. "La funzionalità del cervello non dipende affatto solo dai neuroni. Le cellule gliali e specialmente gli astrociti hanno funzioni essenziali," spiega il dott. Kügler. "Rendere gli astrociti del cervello disponibili per le strategie di trasferimento di geni del SNC era uno dei principali obiettivi di Neugene ed è stato raggiunto pienamente in anticipo sul programma." I medici saranno alla fine in grado di indirizzare queste importanti cellule grazie al lavoro di Neugene, il che è considerato rivoluzionario. "Inoltre abbiamo ottimizzato il trasferimento del gene all'interno della principale popolazione di cellule interessata dal morbo di Parkinson," sottolinea il dott. Kügler. Anche lo studio della regolazione dell'espressione transgenica ha fatto progressi. In questo settore il progetto ha perseguito due potenziali sistemi di regolazione, uno che usa proteine regolatrici e un altro che usa aptameri dell'acido ribonucleico (RNA). Gli aptameri si legano a specifiche molecole target. La regolazione basata sulle proteine sta facendo eccellenti progressi e in questo momento viene testata su modelli animali. "La strategia dell'aptamero del RNA è completamente nuova e rappresenta un progetto ad alto rischio ma che potrebbe ottenere risultati importanti, sono stati fatti progressi considerevoli nella raccolta del sistema di campioni necessario per identificare gli aptameri adatti," commenta il dott. Kügler. Il consorzio ha anche sviluppato un modulo funzionale per validare il proprio lavoro, come l'ottimizzazione del dosaggio per alcuni dei vettori virali del team. Gli effetti di questa ricerca potrebbero essere di ampia portata. "Il peso socio-economico delle malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale umano è stimato nel 35% del peso di tutte le malattie in UE," afferma il dott. Kügler. "I cambiamenti demografici nelle società che invecchiano dell'UE aumenterà considerevolmente questo valore e ciò rappresenterà una grande difficoltà per le generazioni a venire," suggerisce. Per questo motivo il lavoro di Neugene sui vettori avanzati per il trasferimento dei geni e sugli strumenti per implementare opzioni terapeutiche più sicure e più efficaci contro il Parkinson e altre gravi malattie del SNC è tempestivo e importante. Il progetto Neugene ha ricevuto finanziamenti dal programma Salute del Settimo programma quadro (7° PQ) per la ricerca.