Grandes logros de proyectos - Terapia génica prometedora contra enfermedades cerebrales
Las enfermedades del SNC se encuentran entre las más devastadoras y destructivas, pues afectan tanto al paciente como, en última instancia, a sus seres queridos. La enfermedad de Parkinson, por ejemplo, es un trastorno degenerativo que deteriora lentamente las habilidades motoras, los procesos cognitivos y otras funciones cerebrales, provocando trastornos del sueño y sensoriales. Físicamente, los pacientes suelen experimentar temblores y sus movimientos se vuelven más lentos y más cuidadosos, al tiempo que su postura puede llegar a ser rígida y menos estable. También sufren efectos cognitivos y neuroconductuales, tales como la demencia, que pueden afectar a la atención, el lenguaje, la capacidad de resolución de problemas y la memoria, convirtiendo en extraños a los seres queridos. «Todavía no existen terapias curativas para la mayoría de las enfermedades del SNC, pero la terapia génica plantea un enfoque novedoso y prometedor», afirmó el Dr. Sebastian Kügler, uno de los investigadores principales del proyecto Neugene. «Creemos que es posible modificar la función cerebral y la fisiopatología mediante la administración selectiva de determinados factores curativos a poblaciones seleccionadas de células cerebrales que se ven afectadas por la enfermedad», continuó. La terapia génica, una rama apasionante de la medicina que avanza a un ritmo acelerado, consiste en la inserción, modificación o eliminación de genes dentro de las células y los tejidos biológicos de un individuo. La aplicación más típica de la terapia génica consiste en reemplazar genes mutados por otros que funcionen con normalidad. Los nuevos genes se insertan utilizando vectores virales, que entran en las células diana y entregan su carga genética; a continuación, las partículas virales se degradan. La tecnología está aún en una fase incipiente, pero ya se han alcanzado algunos éxitos parciales, sobre todo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia combinada severa (SCID), la enfermedad del «niño burbuja», en la que el sistema inmunológico de un niño está tan gravemente dañado que debe vivir en un ambiente estéril. La película «El chico de la burbuja de plástico» (1976) contribuyó a concienciar a la sociedad sobre esta enfermedad. Protagonizada por un joven John Travolta, la película se basa en la historia de David Vetter, que pasó su corta vida dentro de una burbuja estéril. La ciencia ha progresado en los treinta y cinco años que han pasado desde que se rodó, pero aún quedan cuestiones pendientes. En Francia se sometió a terapia génica a nueve niños varones con SCID y nueve años más tarde ocho de ellos seguían vivos y gozaban de buena salud. Pero hubo efectos colaterales, puesto que casi la mitad de los participantes en el estudio desarrollaron leucemia aguda tras la terapia. Tres sobrevivieron, pero uno murió. Hay que seguir trabajando Aún queda mucha tarea por delante, pero la terapia génica se presenta como un planteamiento sólido y de gran alcance para el tratamiento de numerosas enfermedades. «Además, abre la puerta a una serie de tratamientos eficaces para las enfermedades del SNC», señaló el Dr. Kügler. «Puede adaptarse a la medida de las necesidades de cada paciente. Sin embargo, los vectores de transferencia génica disponibles en la actualidad presentan limitaciones en cuanto a su seguridad y eficacia, ya que no permiten la selección de poblaciones específicas de neuronas o células gliales, ni tampoco la regulación de la expresión de los transgenes.» La glía son las células del cerebro que prestan apoyo y protección a las neuronas, mientras que la regulación de la expresión de los transgenes es importante porque los científicos quieren saber de forma fiable cómo se expresa o se activa un gen transferido y desean controlar, o regular, el proceso. Superar dichas limitaciones es un objetivo clave del consorcio Neugene, que reunió a científicos europeos de entidades académicas y comerciales. El consorcio está desarrollando herramientas basadas en virus adenoasociados (AAV) y lentivirus (LV) para la transferencia de genes específicos y regulados a diferentes poblaciones de células del SNC. Los AAV y los LV son tipos de virus habituales, pero los que se utilizan para dichas terapias no son portadores de enfermedades. Los socios del proyecto están desarrollando una selección de vectores optimizados para diferentes enfoques terapéuticos. Por ejemplo, un planteamiento consiste en regular la expresión de los factores neurotróficos, un conjunto de proteínas que influyen en el crecimiento y en la supervivencia de las neuronas durante su desarrollo y en el mantenimiento de las mismas cuando están maduras. Otro enfoque en el que están trabajando los socios de Neugene está orientado a la manipulación de la síntesis de neurotransmisores en determinadas neuronas. Los neurotransmisores son los estimulantes químicos que transmiten las señales por todo el cerebro. El equipo de Neugene está trabajando para alcanzar varios objetivos relacionados con todo lo anterior. En concreto, está elaborando vectores específicos para llegar a poblaciones de células concretas, métodos para controlar estrechamente los niveles de expresión de los genes terapéuticos y medidas de seguridad utilizando un modelo animal bien establecido para la enfermedad de Parkinson. Recta final Neugene está en la recta final de sus tres años de duración. Los trabajos han avanzado satisfactoriamente y propiciado un gran éxito con el desarrollo de un virus que tiene como objetivo los astrocitos. Se trata de células de la glía con forma de estrella que desempeñan muchas funciones, incluido el apoyo, la nutrición, la cicatrización y la reparación de diferentes células cerebrales. «La funcionalidad del cerebro no depende, de ningún modo, exclusivamente de las neuronas. Las células gliales, y especialmente los astrocitos, cumplen funciones esenciales», apuntó el Dr. Kügler. «Conseguir que los astrocitos cerebrales estuvieran disponibles para las estrategias de transferencia de genes del SNC era uno de los objetivos principales de Neugene, y se ha logrado plenamente antes de lo previsto.» En un futuro los médicos podrán intervenir en estas células gracias a la importante labor de Neugene, lo que se considera un gran avance. «Además, hemos optimizado la transferencia de genes hacia la principal población celular objetivo afectada por la enfermedad de Parkinson», subrayó el científico. También se ha avanzado mucho en el estudio de la regulación de la expresión de los transgenes. En este aspecto, el proyecto se centró en dos sistemas de regulación posibles: uno con proteínas reguladoras y otro con aptámeros de ácido ribonucleico (ARN). Los aptámeros se unen a moléculas diana específicas. La regulación a base de proteínas está dando excelentes resultados y ya se está probando en modelos animales. «La estrategia de aptámeros de ARN es completamente novedosa y representa un proyecto muy arriesgado en el que hay mucho en juego. Se han obtenido considerables progresos en el montaje del sistema de ensayo necesario para identificar los aptámeros adecuados», aseguró el Dr. Kügler. El consorcio también ha desarrollado un módulo funcional para la validación de su trabajo, incluyendo la optimización dosológica de algunos de los vectores virales desarrollados por el equipo. Los resultados del proyecto podrían ser trascendentales. «La carga socioeconómica de las enfermedades que afectan al sistema nervioso central humano se estima en un 35 % del total de la carga de morbilidad de la UE», indicó el Dr. Kügler. «Los cambios demográficos causados por el envejecimiento de la sociedad en la UE harán que esta tasa aumente considerablemente, lo que planteará un reto crucial para las próximas generaciones», apuntó. Esto resalta el carácter oportuno e importante de la labor que realiza Neugene en relación con herramientas y vectores avanzados de transferencia génica para poner en práctica con mayor seguridad las opciones terapéuticas más eficaces contra el Parkinson y otros trastornos graves del SNC. El proyecto Neugene recibió fondos del programa «Salud» del Séptimo Programa Marco (7PM) de investigación comunitario.