Success stories de projets - Une thérapie génique prometteuse pour les maladies du cerveau
Les maladies du système nerveux central (SNC) font partie des plus dévastatrices et destructrices et affectent le patient et, à terme, leurs proches. Parkinson, par exemple, est une maladie dégénérative qui altère les capacités motrices, les processus cognitifs et d'autres fonctions cérébrales et qui provoquent des difficultés au niveau du sommeil et des sens. Physiquement parlant, les patients souffrent de tremblement. Leurs mouvements sont plus lents et plus méticuleux, et ils deviennent rigides et moins stables. Cette maladie a également des impacts cognitifs et comportementaux tels que la démence, qui peuvent affecter l'attention, le langage, la résolution de problème et la mémoire, et faire des proches de simples étrangers. «Aucun traitement curatif n'existe pour la plupart des maladies SNC, mais la thérapie génique est une approche relativement prometteuse», explique le Dr Sebastian Kügler, chercheur expérimenté travaillant sur le projet Neugene. «Nous pensons qu'il est possible de modifier la fonction cérébrale et la pathophysiologie en administrant de façon ciblée des facteurs curatifs spécifiques à des populations précises de cellules cérébrales qui sont touchées par la maladie». La thérapie génique est une branche en pleine expansion et extrêmement intéressante de la médecine qui traite la maladie en insérant, modifiant ou éliminant les gènes de l'intérieur des cellules et des tissus biologiques d'un patient. L'application la plus classique de la thérapie génique remplace les gènes mutés par des gènes fonctionnels. On insère alors de nouveaux gènes à l'aide de vecteurs viraux, lesquels pénètrent la cellule cible et libèrent leur charge génétique, puis dégradent les particules virales. Cette technologie en est à ses débuts, mais on constate plusieurs résultats encourageants et notamment dans le traitement du déficit immunitaire combiné sévère (DICS), la maladie des «enfants bulles» chez des enfants dont le système immunitaire est si gravement compromis qu'ils doivent vivre dans un environnement stérile. Le film «L'enfant bulle» est sorti en 1976; un très jeune John Travolta jouait le rôle de David Vetter, lequel a vécu l'intégralité de sa courte vie dans une bulle stérile, et pour la première fois l'on évoquait la DICS. La science a bien progressé en 35 ans, depuis la sortie du film, mais certaines questions restent encore non résolues. Huit nourrissons mâles sur neuf nés avec un DICS et ayant subi une thérapie génique en France sont vivants et en bonne santé neuf ans après. Mais l'on constate des risques associés: près de la moitié des patients de l'étude ont développé une leucémie sévère après la thérapie. Trois ont survécu et un enfant est décédé. Des travaux plus poussés Il est évident que nous devrons conduire davantage de travaux, mais la thérapie génique reste une approche très intéressante pour le traitement de nombreuses maladies. «Elle ouvre la voie à des régimes thérapeutiques efficaces contre les maladies du SNC», explique le Dr Kügler. «On peut l'adapter aux besoins de chaque patient. Cependant, les vecteurs de transfert des gènes actuellement disponibles sont limités en termes de sécurité et d'efficacité, et ne permettent pas de cibler certaines populations de neurones ou de cellules gliales, ni de réguler les systèmes d'expression transgénique». Les cellules gliales fournissent le soutien et la protection nécessaires aux neurones, et la régulation des systèmes d'expression transgénique est importante car les scientifiques veulent comprendre la manière dont un gène transféré sera exprimé ou activé et ils souhaitent également contrôler ou réguler le processus. Surmonter ces limites fait partie des objectifs du consortium Neugene, qui rassemblait des scientifiques européens des milieux universitaire et industriel. Le consortium développe des outils basés sur les virus adéno-associés (AAV- Adeno-associated virus) et les Lentivirus (LV) pour le transfert ciblé et régulé de gènes dans différentes populations de cellules SNC. Les virus adéno-associés et les Lentivirus sont des types communs de virus, mais ceux utilisés en thérapie génique ne sont pas porteurs de maladies. Le consortium développe une sélection de vecteurs qui sont optimisés pour différentes approches thérapeutiques. Par exemple, l'une des approches consiste à réguler l'expression des facteurs neurotrophiques, une série de protéines qui influencent la croissance et la survie des neurones en développement et la maintenance des neurones arrivés à maturité. Une autre approche développée par Neugene cible la manipulation de la synthèse des neurotransmetteurs dans des neurones spécifiques. Les neurotransmetteurs sont des stimulants chimiques qui transmettent des signaux partout dans le cerveau. Neugene œuvre à réaliser plusieurs objectifs connexes. Il développe des vecteurs pour cibler des populations de cellules spécifiques, des méthodes pour contrôler étroitement les niveaux d'expression des gènes thérapeutiques et des mesures de sécurité reposant sur un modèle animal bien établi pour la maladie de Parkinson. Dernière ligne droite Neugene arrive au bout de son parcours de trois ans et les travaux ont bien avancé. Il est parvenu à développer un virus qui cible les astrocytes. Les astrocytes sont des cellules gliales de forme étoilée qui assurent plusieurs fonctions et notamment le soutien, la nutrition, la cicatrisation et la réparation de diverses cellules cérébrales. «La fonctionnalité du cerveau ne dépend pas uniquement des neurones. Les cellules gliales et particulièrement les astrocytes jouent un rôle essentiel», explique le Dr Kügler. «Neugene s'est particulièrement concentré sur l'utilisation des astrocytes du cerveau pour les stratégies de transfert des gènes du SNC, et il a atteint son but plus tôt que prévu.» Grâce aux travaux de Neugene, les médecins pourront à terme cibler ces cellules importantes; il s'agit là d'une véritable révolution. «En outre, nous avons optimisé le transfert des gènes dans la principale population de cellules cibles affectées par la maladie de Parkinson», explique le Dr Kügler. L'étude de la régulation de l'expression transgénique a également beaucoup progressé. Le projet a étudié deux systèmes de régulation potentiels, l'un reposant sur des protéines régulatrices et l'autre des aptamères, une catégorie d'ARN (acide ribonucléique). Les aptamères se lient à des molécules cibles spécifiques. La régulation protéinique présente d'excellents progrès et est actuellement testée sur des modèles animaux. «La stratégie des aptamères d'ARN est totalement nouvelle et représente un projet à haut risque et à grand gain potentiel; des progrès importants ont été faits sur l'assemblage des systèmes d'essai nécessaire à l'identification des aptamères appropriés», fait remarquer le Dr Kügler. Le consortium a également développé un module fonctionnel pour valider ses travaux, notamment l'optimisation du dosage pour certains des vecteurs viraux de l'équipe. Ces travaux de recherche pourraient avoir un impact important. «On estime à 35% de la charge totale des maladies en UE la charge socioéconomique des maladies affectant le système nerveux central», révèle le Dr Kügler. «Les changements démographiques auxquels on assiste en Europe en raison du vieillissement des sociétés augmenteront considérablement ce taux et il s'agit là d'un enjeu critique pour les générations à venir». Aussi les travaux de Neugene sur les vecteurs de transfert des gènes et les outils à développer afin de mettre en place des options thérapeutiques plus sûres et plus efficaces contre la maladie de Parkinson et d'autres maladies du SNC sont-ils extrêmement importants. Le projet Neugene a reçu un financement au titre du programme «Santé» du septième programme-cadre (7e PC) de recherche de l'UE.