Gentherapie bei Netzhauterkrankungen
Erbliche Erkrankungen der Netzhaut wie Retinitis Pigmentosa (RP) und Lebersche Kongenitale Amaurose (LCA) gehen auf Mutationen in Genen zurück, die vorrangig in Photorezeptorzellen exprimiert werden. Krankheiten wie diese sind bislang nicht heilbar, obwohl die Netzhaut als immunprivilegierte Stelle sehr gut mit Gentherapien behandelt werden könnte. Sie kann also Antigene tolerieren, ohne dass es zu entzündlichen Immunreaktionen kommt. Das EU-finanzierte Projekt AAVEYE (Gene therapy for inherited severe photoreceptor diseases) entwickelte nun einen gentherapeutischen Ansatz, um der Krankheit beizukommen. AAV-derivierte Vektoren (Adeno-assoziiertes Virus) eignen sich, wie sich bereits an Tiermodellen gezeigt hatte, für den effizienten Transfer von Genen in die Netzhaut, sodass dieser Ansatz nun bei den Photorezeptorneuronen der Netzhaut angewandt wurde. Für den Vektor wurden sichere AAV-Vektoren konstruiert, die einen effizienten Gentransfer vermitteln. Über microRNA wurde dann die Genexpression in den Photorezeptorzellen reguliert. In Versuchen mit Großtieren wurde das Risiko ausgeschlossen, dass die Vektoren ins Gehirn übertreten. Durch Einschleusen des gesunden Gens in die Photorezeptoren von Tiermodellen mit RP- und LCA-assoziierten Mutationen konnte der Prozess der Netzhautdegeneration signifikant verlangsamt werden. Auf dieser Basis prüften die Projektpartner dann in einer klinischen Studie die Wirksamkeit und Sicherheit der AAV-Gentherapie bei LCA. Experimentelle Versuche zeigten auch Prozesse auf, die am Abbau der Photorezeptoren beteiligt sind, sowie spezifische Zellzyklusproteine, deren Hemmung den Zelltod verhindern. Eine Patientenkohorte für RP und LCA wurde auf Mutationen in den Genen PDE6B und AIPL1 untersucht, gleichzeitig wurde der jeweilige Krankheitsphänotyp bestimmt. Auf Basis dieser Daten sollen künftig klinische Studien zum Gentransfer in menschliche Photorezeptorzellen stattfinden. AAVEYE schuf damit die Grundlage für neue AAV-vermittelte therapeutische Ansätze zur Behandlung zahlreicher Netzhaut- und ZNS-Erkrankungen.
Schlüsselbegriffe
Gentherapie, Netzhautdegeneration, Photorezeptor, AAVEYE, Adeno-assoziiertes Virus