La terapia genica per i disturbi retinici
Le malattie ereditarie della retina, come la retinite pigmentosa (RP) e l’amaurosi congenita di Leber (LCA), sono dovute a mutazioni nei geni espressi preferibilmente nelle cellule fotorecettrici. Attualmente, non esistono terapie per tali disturbi. La retina rappresenta un bersaglio ideale per la terapia genica, principalmente perché si tratta di un sito immunoprivilegiato, vale a dire in grado di tollerare l’introduzione di antigeni senza insorgenza di risposta immunitaria infiammatoria. Il progetto AAVEYE (Gene therapy for inherited severe photoreceptor diseases), finanziato dall’UE, ha proposto un approccio fondato sulla terapia genica come trattamento alternativo per tali disturbi. È noto che i vettori derivati dal virus adeno-associato (AAV) trasferiscono in modo efficiente i geni nella retina di modelli animali. Pertanto, i ricercatori hanno applicato questo approccio ai neuroni fotorecettori della retina. Lo sviluppo dei vettori si è sostanziato nella costruzione di vettori AAV sicuri, in grado di dimostrare un efficiente trasferimento genico e di regolare l’espressione genica nelle cellule fotorecettrici attraverso l’uso dei microRNA. Esperimenti su bestiame di grossa taglia hanno protetto dalla diffusione di tali vettori nel cervello. L’introduzione del gene normale nei fotorecettori di animali latori delle mutazioni associate a RP e LCA hanno prodotto una significativa inibizione della degenerazione retinica. Tali risultati hanno spinto i partner del progetto a effettuare una sperimentazione clinica per testare l’efficacia e la sicurezza della terapia genica mediata da AAV per la LCA. Le attività sperimentali hanno anche consentito di identificare meccanismi determinanti la morte del fotorecettore e di scoprire come l’inibizione di determinate proteine del ciclo cellulare potesse evitare la morte cellulare. È stata anche analizzata geneticamente una coorte di pazienti affetti da RP e LCA in relazione a mutazioni nei rispettivi geni PDE6B e AIPL1, caratterizzata clinicamente riguardo al fenotipo della malattia. Tali informazioni costituiranno la base di future sperimentazioni cliniche di trasferimento di geni fotorecettori nell’uomo. I risultati di AAVEYE costituiranno il fondamento per lo sviluppo futuro di nuovi approcci terapeutici mediati da AAV con ampie potenzialità di applicazione nella retina e nel sistema nervoso centrale.
Parole chiave
Terapia genica, degenerazione retinica, fotorecettore, AAVEYE, virus adeno-associato
