Le réseau génétique de la maladie de Hirschsprung
La maladie de Hirschsprung (HSCR) se définit par un dysfonctionnement de l'innervation entérique qui peut entraîner l'obstruction de l'intestin chez le nourrisson et mettre sa vie en danger. La maladie se caractérise par l'absence, sur une longueur variable de l'intestin, de cellules ganglionnaires parasympathiques au niveau des plexus nerveux sous-muqueux et myentériques. Il s'agit d'un dysfonctionnement génétique complexe contrôlé par l'influence de nombreux gènes. C'est pourquoi le degré de gravité varie d'un patient à l'autre. Les membres du projet européen THE RET PROTO-ONCOGENE ont, comme son nom l'indique, étudié le gène RET (rearranged during transfection) et son rôle multiforme dans différents systèmes biologiques. Le produit de ce gène est une protéine de signalisation, qui, en tant que telle, est impliquée dans le développement des organes, y compris ceux du système nerveux entérique, et joue un rôle important dans l'apparition de la maladie de Hirschsprung. À partir d'une étude regroupant 1000 patients, les partenaires du projet de l'institut Giannina Gaslini (Italie) ont analysé la transmission du gène RET, la faible pénétrance des mutations et l'influence des mutations d'accentuations. Tous les résultats soutiennent l'hypothèse que la maladie de Hirschsprung est bien une maladie multifactorielle. Les données ont également confirmé que l'ensemble des gènes prédisposant certains individus à la maladie était associé à une expression moindre du gène RET. Les chercheurs ont également exploré le réseau de gènes impliqués dans le développement global du système nerveux autonome (système nerveux neurovégétatif). Les scientifiques espèrent ainsi identifier de nouveaux gènes candidats impliqués dans le développement du système nerveux entérique et d'éventuels gènes modificateurs responsables de la pathologie HSCR. Certains gènes homéotiques en particulier sont impliqués dans ce processus. Les chercheurs ont utilisé des techniques de transfections transitoires, de retard sur gel d'électrophorèse et des essais d'immunoprécipitation de la chromatine pour cibler deux gènes de la leucémie lymphoblastique ou TLX (T-cell leukaemia). Ces gènes homéotiques sont impliqués dans la morphogenèse du système nerveux autonome. Les chercheurs ont montré qu'un autre gène homéotique, le gène PHOX2B (pour paired-like homeobox2b) était capable de se lier à certaines séquences du gène humain TLX2. Fait intéressant, cette interaction agit comme promoteur d'une cascade moléculaire à l'origine de lignées neuronales pendant la morphogenèse de l'organisme. L'absence d'outils de diagnostic modernes entraîne pour les enfants souffrants de cette maladie débilitante et parfois mortelle une absence de soins médicaux appropriés. Ce long travail de dissection de la génétique complexe de la maladie de Hirschsprung permettra non seulement d'améliorer les possibilités de diagnostic de cette maladie, mais aussi de disposer d'un outil d'évaluation des risques.
