Genetische Ursachen für Morbus Hirschsprung
Morbus Hirschsprung ist eine Erkrankung des enterischen Nervensystems, die bei Neugeborenen zu lebensgefährlichen Darmverstopfungen (Obstruktionen) führen kann. Sie manifestiert sich im angeborenen Fehlen parasympathischer Ganglienzellen im submukösen und myenterischen Nervengewebe, wovon unterschiedlich lange Darmabschnitte betroffen sein können. Diese komplexe genetische Erkrankung beruht auf der Fehlfunktion verschiedenster Gene, wodurch auch die Ausprägung der Krankheit stark variiert. Partner des europäischen Projekts THE RET PROTO-ONCOGENE untersuchten das RET-Gen und seine mannigfaltigen biologischen Funktionen. Das Gen kodiert für ein Signalprotein, steuert somit die Entwicklung von Organen wie dem enteralen Nervensystem und spielt eine Rolle beim Entstehen von HSCR. In einer Gruppe aus 1.000 Patienten untersuchten Projektpartner des Giannina Gaslini-Instituts in Italien die Signalübertragung des RET-Gens, Mutationen mit geringer Penetranz und Enhancer-Mutationen. Alle Ergebnisse bestätigten die Vermutung, dass HSCR eine multifaktorielle Krankheit ist und die an ihrer Entstehung beteiligten Gene mit einer niedrigen RET-Expression assoziiert sind. Weiterhin wurde die Interaktion von Genen bei der gesamten Entwicklung des darmeigenen Nervensystems untersucht. Die Wissenschaftler suchten nach neuen Kandidatengenen, die bei der Entwicklung des enteralen Nervensystems eine Rolle spielen und nach Modifikatorgenen, die HSCR auslösen könnten. Untersucht wurden in diesem Zusammenhang insbesondere mehrere Homöobox-Gene. Mittels transienter Transfektion, elektrophoretischer Mobilitätsshift-Assays und Chromatin-Immunopräzipitation wurden zwei Gene für T-Zell-Leukämie (TLX) analysiert. Diese speziellen Homöobox-Gene steuern die Morphogenese des enteralen Nervensystems. Ein weiteres Homöobox-Gen, das so genannte "paired-like Homöobox2b" (PHOX2B), bindet an Sequenzen des humanen TLX2-Gens, wie sich herausstellte. Interessanterweise fungiert diese Interaktion in der menschlichen Entwicklung als Promotor in einer molekularen Kaskade zur neuralen Differenzierung von Stammzellen. Eine geeignete therapeutische Versorgung von Kindern, die unter dieser schwächenden und mitunter tödlichen Krankheit leiden, ist nur mit ausgereiften diagnostischen Verfahren möglich. Mit der Erforschung der komplexen genetischen Ursachen für HSCR können sowohl Diagnose als auch Risikoanalysen verbessert werden.
