Pharmakogenetische Daten zu entzündlichen Darmerkrankungen
Entzündliche Darmerkrankungen verursachen Erbrechen, Durchfall und Gewichtsverlust und werden auch mit atopischen Erkrankungen wie Asthma und Arthritis assoziiert. Die Erkrankung kann zwar durch umweltbedingte Faktoren ausgelöst werden, allerdings deuten bestimmte Genkomplexe auf den Chromosomen 6,12 und 16 auf eine entsprechende Veranlagung hin. Therapien mit Glukokortikoiden können durchaus erfolgreich sein, jedoch nur in zwei von drei Fällen. Bei steroidresistenten Patienten kann mit monoklonalen Antikörpern gegen den Tumornekrosefaktor α (TNFα) therapiert werden, die Erfolgsrate ist jedoch nicht unbedingt besser. Die Suche nach den biomolekularen Ursachen für das Versagen solcher Therapien war der Motivationsanreiz für die Erforschung neuer pharmakogenetischer Therapien. Projektpartner am Universitätskrankenhaus Schleswig-Holstein untersuchten zwei Gruppen resistenter Patienten. Die insgesamt 570 teilnehmenden Patienten stellten die bislang größte und inhomogenste Studiengruppe dar. Die beiden Patientenkohorten erhielten Infliximab, einen TNFα-hemmenden monoklonalen Antikörper. Vorab identifizierte SNPs (single nucleotide polymorphisms) in neuartigen Entzündungsgenen wurden untersucht. Zuerst wurden DNA-Proben halbautomatisch mit Polymerase-Kettenreaktion amplifiziert und anschließend einer TaqMan-Genotypisierung unterzogen. Zur Datenanalyse wurden Fallkontrollstatistiken und multiple Regressionsmodelle verwendet. Mit diesen Methoden ließen sich statistisch unabhängige Prädiktoren für eine Medikamentenreaktion identifizieren. Durch die Überprüfung von Probenergebnissen früherer Studien wurden statistische Fehler (falsch-positive Ergebnisse) ausgeschlossen. Diese umfassende und gründliche Forschungsarbeit ermöglichte die Analyse von Varianten des Tumornekrosefaktor-Systems und des NOD2-Gens, das mit dem Entstehen entzündlicher Darmerkrankungen assoziiert wird. In weiteren Forschungen sollen Kombinationen aus verschiedenen Genvarianten bei beiden Stoffwechselwegen untersucht werden, so dass die neuen Marker demnächst in klinischen Studien eingesetzt werden können. Genetische Patientenprofile sollen die Entwicklung genau abgestimmter Medikamententherapien ermöglichen, was einen wichtigen Schritt in der Therapie entzündlicher Darmerkrankungen darstellt.
