Les cellules immunitaires peuvent prédire la progression de la sclérose latérale amyotrophique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare qui affecte les neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière. Les patients perdent progressivement le contrôle de leurs muscles, en commençant souvent par les membres, avant d’éprouver des difficultés à parler, à avaler et à respirer. Certains peuvent présenter des troubles cognitifs, y compris une démence fronto-temporale. Les patients ont souvent besoin d’interventions telles que des fauteuils roulants, des appareils d’assistance à la communication, une assistance respiratoire et des régimes alimentaires adaptés. Sans remède, la SLA entraîne à terme une paralysie et une insuffisance respiratoire. «La SLA est de plus en plus reconnue comme une maladie systémique, qui affecte non seulement le système nerveux central (SNC), mais aussi l’ensemble du corps. L’étude de l’interaction entre le SNC et d’autres aspects physiologiques peut aider à expliquer les causes de la maladie et à trouver des traitements», explique Fang Fang, coordinatrice du projet MegaALS, financé par le Conseil européen de la recherche.
Explorer le microbiome intestinal et la réponse immunitaire
Les modifications du métabolisme énergétique et de la réponse immunitaire étant fréquentes dans la SLA et associées au pronostic de la maladie, MegaALS a émis l’hypothèse que ces changements pourraient, au moins en partie, être attribués à des modifications de la composition et de la fonction du microbiome intestinal. Pour le vérifier, l’équipe a d’abord mené, en collaboration avec la clinique de la SLA de l’hôpital universitaire Karolinska, l’étude ALSrisc basée à Stockholm, qui a comparé le métabolisme énergétique, les réponses immunitaires et les marqueurs du microbiome intestinal chez des patients atteints de SLA avec un groupe témoin non atteint de la maladie. Les patients atteints de SLA présentant des caractéristiques différentes de la maladie (comme l’âge au moment du diagnostic et le taux de progression de la maladie) ont aussi été comparés les uns aux autres. Les travaux ont consisté à établir le profil des protéines et de différents biomarqueurs immunitaires dans le sang et le liquide céphalo-rachidien et à quantifier la composition et l’état fonctionnel du microbiome intestinal. «Cette étude a mis en évidence une modification de la composition du microbiote intestinal chez les patients atteints de SLA et a établi un lien avec la progression de la maladie, ce qui a été corroboré par notre étude sur le modèle murin humanisé de la SLA», note Fang Fang de l’Institut Karolinska, hôte du projet. En outre, l’étude sur le modèle murin s’est intéressée à l’efficacité d’un traitement qui consiste à combiner un régime alimentaire riche en calories et une transplantation de microbiote fécal provenant de donneurs sains, pour prévenir et traiter la SLA. Les réponses métabolique et immunitaire ont été évaluées pour comprendre les mécanismes biologiques à l’œuvre. «Nous avons démontré le rôle essentiel du microbiote dans la progression de la maladie chez les personnes génétiquement prédisposées. Alors que la transplantation de microbiote fécal de patients atteints de SLA induit un renforcement de la réponse immunitaire, nous avons constaté qu’un régime alimentaire occidental riche en graisses peut déclencher une inflammation, aggravant ainsi la maladie», explique Rosa Luisa Potenza, chercheuse de MegaALS à l’Institut national italien de la santé (ISS). L’un des principaux résultats du projet est l’identification de sous-ensembles spécifiques de cellules immunitaires en tant que marqueurs de la progression de la maladie et de la survie des patients. «Notre identification de sous-ensembles de cellules immunitaires comme marqueurs de la progression de la SLA laisse entrevoir des cibles pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il pourrait s’agir de moduler l’activité des lymphocytes T effecteurs ou de renforcer le rôle des types de cellules bénéfiques, telles que les lymphocytes T régulateurs», ajoute Christina Seitz, chercheuse en immunologie.
Des pistes prometteuses pour le traitement de la SLA
Bien que relativement rare, la SLA, dont les causes sous-jacentes sont mal comprises et pour laquelle aucun traitement efficace disponible, devient un défi de santé publique de plus en plus important, en partie en raison du vieillissement de la population, avec des incidences qui devraient atteindre 376 674 cas en 2040. Les connaissances acquises par MegaALS pourraient également profiter à d’autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Entre-temps, le vaste ensemble de données et la biobanque de l’étude ALSrisc (comprenant plus de 500 patients atteints de SLA récemment diagnostiqués et un nombre similaire de témoins) s’avèrent déjà précieux. «Je suis particulièrement fière du taux de participation à l’étude, supérieur à 80 %, et du taux de suivi, proche de 100 %, qui renforcent la validité des résultats. Au fur et à mesure que nous poursuivons l’étude ALSrisc, elle deviendra une ressource internationale», conclut Fang Fang.
Mots‑clés
MegaALS, sclérose latérale amyotrophique, SLA, neurodégénératif, microbiote, cellules immunitaires, intestin, microbiome, métabolisme, lymphocyte T, maladie d’Alzheimer
