Las células inmunitarias pueden predecir el empeoramiento de la esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA o ALS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa rara que afecta a las motoneuronas del encéfalo y la médula espinal. Los pacientes pierden gradualmente el control muscular, a menudo empezando por las extremidades, antes de sufrir dificultades para hablar, tragar y respirar. Algunos pueden experimentar deterioro cognitivo, incluida demencia frontotemporal. Los pacientes suelen necesitar intervenciones como sillas de ruedas, dispositivos de comunicación asistida, asistencia ventilatoria y la modificación de la alimentación. Sin cura, la ELA acaba provocando parálisis e insuficiencia respiratoria. «La ELA se reconoce cada vez más como una enfermedad sistémica, que afecta no solo al sistema nervioso central (SNC), sino a todo el organismo. Investigar la interacción entre el SNC y otros aspectos fisiológicos puede ayudar a explicar su causa y apuntar a tratamientos», afirma Fang, coordinadora del proyecto MegaALS, financiado por el Consejo Europeo de Investigación.
Exploración del microbioma intestinal y la respuesta inmunitaria
Dado que los cambios en el metabolismo energético y la respuesta inmunitaria son comunes en la ELA y están asociados al pronóstico de la enfermedad, el equipo de MegaALS planteó la hipótesis de que podrían atribuirse, al menos en parte, a cambios en la composición y función del microbioma intestinal. Para comprobarlo, junto con la clínica de ELA del Hospital Universitario Karolinska, el equipo llevó a cabo en primer lugar el estudio ALSrisc en Estocolmo, en el que se compararon el metabolismo energético, las respuestas inmunitarias y los marcadores del microbioma intestinal en pacientes con ELA con un grupo de control indemne. También se compararon entre sí enfermos de ELA con diferentes características de la enfermedad (como la edad en el momento del diagnóstico y la tasa de empeoramiento de la enfermedad). El trabajo consistió en elaborar perfiles de proteínas y diversos biomarcadores inmunitarios en sangre y líquido cefalorraquídeo y cuantificar la composición y el estado funcional del microbioma intestinal. «Este estudio ha puesto de manifiesto un cambio en la composición de la microbiota intestinal de los enfermos de ELA y su relación con el empeoramiento de la enfermedad, corroborada por nuestro estudio en un modelo murino humanizado de ELA», señala Fang, del Instituto Karolinska, entidad anfitriona del proyecto. En el estudio del modelo murino también se examinó la eficacia de combinar una dieta hipercalórica, con un trasplante de microbiota fecal de donantes sanos, para prevenir y tratar la ELA. Se evaluaron las respuestas metabólicas e inmunitarias para comprender los mecanismos biológicos implicados. «Demostramos el papel fundamental que desempeña la microbiota en el empeoramiento de la enfermedad en las personas genéticamente predispuestas. Mientras que el trasplante de microbiota fecal de pacientes con ELA indujo un aumento de la respuesta inmunitaria, vimos que una alimentación occidental rica en grasas puede desencadenar la inflamación y el empeoramiento de la enfermedad», afirma Rosa Luisa Potenza, investigadora de MegaALS del Instituto Nacional de Salud italiano (ISS). Un resultado general importante del proyecto fue la identificación de subconjuntos específicos de células inmunitarias como marcadores del empeoramiento de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes. «Nuestra identificación de subconjuntos de células inmunitarias como marcadores del empeoramiento de la ELA sugiere dianas para nuevas estrategias terapéuticas. Esto podría implicar la modulación de la actividad de los linfocitos T efectores o la potenciación del papel de tipos celulares beneficiosos, como los linfocitos T reguladores», añade la investigadora en Inmunología Christina Seitz.
Vías prometedoras para el tratamiento de la ELA
Aunque relativamente rara, con causas subyacentes poco conocidas y sin tratamiento eficaz disponible, la ELA se está convirtiendo en un reto creciente para la salud pública, impulsado en parte por el envejecimiento de la población con incidencias que se prevé que alcancen las 376 674 en 2040. Los conocimientos adquiridos en el marco de MegaALS también podrían beneficiar a otras enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Mientras tanto, el gran conjunto de datos y biobanco del estudio ALSrisc (que incluye a más de quinientos pacientes con ELA recién diagnosticada y un número similar de controles) ya está demostrando su valor. «Estoy especialmente orgullosa de la tasa de participación en el estudio, superior al 80 %, y de la tasa de seguimiento, cercana al 100 %, lo que refuerza la validez de los resultados. A medida que prosigamos el Estudio ALSrisc, se convertirá en un recurso internacional», señala Fang.
Palabras clave
MegaALS, esclerosis lateral amiotrófica, ELA, neurodegenerativo, microbiota, células inmunitarias, intestino, microbioma, metabolismo, linfocitos T, enfermedad de Alzheimer
