Die Funktion der Metaboliten bei der Modifikation pluripotenter Stammzellen
Unsere Zellen verfügen über eine spezielle Identität: Sie wissen irgendwie, was sie sind, und sie „vergessen“ es nie. Unsere Neuronen werden nie zu Hautzellen oder Blutzellen, denn sie verstehen irgendwie, dass sie Neuronen sind und ihre Identität nie verändern. Chemische Modifikationen teilen den Zellen mit, was sie nicht sein dürfen, sie wirken wie „molekulare Zäune“, die eine Zelle nicht überwinden kann. Dieser Prozess beinhaltet eine repressive Modifikation des Chromatins, einer Mischung aus DNS und Proteinen, welche die Chromosomen in den Zellen des Menschen und weiterer höherer Organismen bilden. „Zu verstehen, wie solche Modifikationen hinzugefügt und entfernt werden, ist von grundlegender Bedeutung, denn es sagt uns, wie Zellen wissen und sich daran erinnern, was sie sind“, berichtet Graziano Martello, Hauptforscher des von ihm an der Universität Padua in Italien durchgeführten Projekts MetEpiStem. Martello konzentrierte seine Aufmerksamkeit auf pluripotente Stammzellen, welche über die faszinierende Fähigkeit verfügen, sich in jeden Zelltyp des Körpers verwandeln zu können. „Sie weisen geringfügige repressive Modifikationen auf, sodass sie alles, was immer sie wollen, werden können. Dieser Zellzustand ist einzigartig, und zu verstehen, wie er zustande kommt, ist grundlegend und faszinierend!“, fügt Martello hinzu. Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat unterstützten Projekts soll erkundet werden, wie der Stoffwechsel in pluripotenten Stammzellen reguliert wird und ob dies für ihre Biologie von Bedeutung ist.
Der Zusammenhang zwischen Ernährung und epigenetischer Modifikation
In jüngster Zeit hat sich erwiesen, dass Stoffwechsel und epigenetische Modifikationen miteinander in Verbindung stehen können. „Das Vorhandensein bestimmter Nährstoffe in der Umwelt oder in unserer Ernährung kann sich tatsächlich auf epigenetische Modifikationen und letztlich auf das Verhalten der Zelle auswirken“, merkt Martello an. Das Projektziel lautete, herauszufinden, ob bestimmte Metaboliten das Chromatin pluripotenter Stammzellen verändern können, wodurch die pluripotenten Stammzellen im Endeffekt ihr einzigartiges Differenzierungspotenzial erhalten. „Das ist wichtig, denn wenn wir pluripotente Stammzellen erzeugen oder differenzieren wollen, müssen wir ihnen die richtigen Nährstoffe verabreichen. Was wäre, wenn es uns nicht gelingt, pluripotente Stammzellen beispielsweise in gute Neuronen zu differenzieren, nur weil eine bestimmte Aminosäure in ihrer ‚Ernährung‘ fehlt?“, fragt Martello.
Alle Stoffwechselprodukte innerhalb der Zelle und ihren Nutzen ermitteln
In den Händen von Forschenden wie Martello befinden sich neue Instrumente, die sie in vollem Umfang angewendet haben. Der Einsatz der Metabolomik und der metabolischen Flussanalyse ist in den letzten zehn Jahren zur Routine geworden. Bei diesen Verfahren werden alle Metaboliten innerhalb der Zelle gemessen, oder ermittelt, wie die Zelle einen bestimmten Metaboliten nutzt. „In unserer Studie haben wir zum Beispiel gesehen, dass eine bestimmte Aminosäure, das Glutamin, von den pluripotenten Stammzellen genutzt wird, um die vorhergehend erwähnten geringfügigen epigenetischen Modifikationen aufrechtzuerhalten“, erklärt Martello. Im Zuge des Projekts wurde außerdem ein weiterer methodischer Fortschritt erzielt: der Einsatz von Rechenverfahren zur Simulation des Zellstoffwechsels. Martello erläutert dazu: „Wir können die Metabolomikdaten hernehmen und den Computer fragen, welche chemischen Reaktionen in der Zelle aktiv sind. Das kann mehr über den Stoffwechsel der Zelle verraten, wobei sich den Forschenden eine virtuelle Version des zellulären Stoffwechsels bietet, der abgefragt werden kann.“
Einen Metaboliten finden, der das epigenetische Profil pluripotenter Stammzellen beeinflusst
Martellos Team identifizierte einen bestimmten Metaboliten, dessen Werte sich auf das epigenetische Profil pluripotenter Stammzellen auswirken. „Durch einfaches Hinzufügen oder Entfernen eines solchen Metaboliten aus dem zur Kultivierung der pluripotenten Stammzellen verwendeten Mediums können wir dramatische Veränderungen im epigenetischen Profil der Zellen feststellen.“ Die Ergebnisse wurden in „Nature Genetics“ veröffentlicht. „Eine derart starke Wirkung zu sehen und den molekularen Mechanismus zu entschlüsseln, der sie steuert, war äußerst befriedigend, und ich bin mir sicher, dass dies Auswirkungen auf die zukünftige Forschung über den Bereich der pluripotenten Stammzellen hinaus haben wird“, betont Martello.
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